ハムスター中の血漿LDLとVLDLのクリアランス率に対する新規スクアレンシンターゼ阻害剤であるYM-53601の効果

1.血漿コレステロールとトリグリセリドをどのように減少させるかをよりよく理解するために、YM-53601（（e-2- [2-フルオロ-2-）エトキシ] -9H-カルボゾールモノヒドロクロクル）の効果を評価しました。ハムスターにおける50 mg kg（-1）でのYM-53601でのYM-53601での治療における低密度リポタンパク質（LDL）および非常に低密度リポタンパク（VLDL）のクリアランス率。、1'-ジオクタデシル-3,3,3 '、3'-テトラメチルインドカルボシアニン過塩素酸塩（DII）-VLDLおよびDII-LDLに対するこの効果は、DII-メチル（Met）-LDL、LDL受容体の結合をブロックするように化学的に変更されたが、LPLの活性を阻害するプロタミン硫酸塩の前期にも保持された。30 mg kg（-1）での単一の経口投与でさえ、YM-53601は、脂肪のエマルジョンであるイントラファットの注入後の高濃度の血漿トリグリセリドの消失を強化しました。血漿トリグリセリドは、通常の食事を与えられたハムスターにYM-53601を単一投与してから1時間後に大幅に減少しました。4.これらの結果は、YM-53601での治療後の血漿総コレステロールとトリグリセリドの減少は、それぞれLDLとVLDLのクリアランス率の向上によるものであることを示しています。さらに、YM-53601は、ヒトの高トリグリセリド血症の治療の初期に血漿トリグリセリドレベルの低下に効果的である可能性があります。

1. To better understand how it decreases plasma cholesterol and triglyceride, we evaluated the effect of YM-53601 ((E-2-[2-fluoro-2-(quinuclidin-3-ylidene) ethoxy]-9H-carbozole monohydrochloride) on the clearance rate of low density lipoprotein (LDL) and very low density lipoprotein (VLDL) in hamsters. 2. Treatment with YM-53601 at 50 mg kg(-1) for 5 days in hamsters fed a normal diet enhanced the disappearance of 1,1'-Dioctadecyl-3,3,3',3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate (DiI)-VLDL and DiI-LDL. This effect on DiI-LDL was lost in the early phase after DiI-methyl(met)-LDL, chemically modified to block LDL receptor binding, was injected in hamsters, but was retained in the late phase. Pre-treatment with protamine sulphate, which inhibits the activity of LPL, also failed to enhance DiI-VLDL clearance rate by YM-53601. 3. Even on single oral administration at 30 mg kg(-1), YM-53601 enhanced the disappearance of the high concentration of plasma triglyceride after injection of intrafat, an emulsion of fat. Plasma triglyceride was significantly decreased as soon as 1 h after single administration of YM-53601 in hamsters fed a normal diet. 4. These results indicate that the decrease in plasma total cholesterol and triglyceride after the treatment with YM-53601 is due to its enhancement of the clearance rate of LDL and VLDL, respectively. Moreover, YM-53601 may be effective in decreasing plasma triglyceride levels early in the course of treatment of hypertriglyceridaemia in humans.