MAFAは、インスリン遺伝子のためのグルコース制御および膵臓細胞特異的転写活性化因子です

インスリン遺伝子は、膵臓のランゲルハンス島のベータ細胞で特異的に発現し、その転写は循環グルコースレベルによって調節されます。以前の報告では、正体不明のベータ細胞固有の核因子がRipe3bと呼ばれる保存されたシス調節要素に結合し、そのグルコース調節された発現に重要であることが示されています。RIPE3B要素のシーケンスの類似性と、基本的なロイシンジッパー転写因子のMAFファミリーのコンセンサス結合配列に基づいて、ここでは、MAFファミリーの目固有のメンバーであるAvian Mafa/L-Mafの哺乳類ホモログを特定しました。Ripe3B結合転写活性化因子。逆転写-PCR分析により、MAFA mRNAは眼と膵臓ベータ細胞でのみ検出され、アルファ細胞ではなく検出されたことが示されました。MAFAタンパク質とそのmRNAは、ベータ細胞核抽出物のRipe3B要素へのグルコース調節結合と一致して、グルコースによってアップレギュレートされています。一時的なルシフェラーゼアッセイでは、MAFAの発現がインスリンプロモーター活性を大幅に促進し、MAFAの支配的な形態がそれを阻害することも示しました。したがって、MAFAは、インスリン遺伝子発現のためのベータ細胞特異的およびグルコース調節転写活性化因子であるため、ベータ細胞の機能と発達、および糖尿病の病因に関与する可能性があります。

The insulin gene is specifically expressed in beta-cells of the Langerhans islets of the pancreas, and its transcription is regulated by the circulating glucose level. Previous reports have shown that an unidentified beta-cell-specific nuclear factor binds to a conserved cis-regulatory element called RIPE3b and is critical for its glucose-regulated expression. Based on the sequence similarity of the RIPE3b element and the consensus binding sequence of the Maf family of basic leucine zipper transcription factors, we here identified mammalian homologue of avian MafA/L-Maf, an eye-specific member of the Maf family, as the RIPE3b-binding transcriptional activator. Reverse transcription-PCR analysis showed that mafA mRNA is detected only in the eyes and in pancreatic beta-cells and not in alpha-cells. MafA protein as well as its mRNA is up-regulated by glucose, consistent with the glucose-regulated binding of MafA to the RIPE3b element in beta-cell nuclear extracts. In transient luciferase assays, we also showed that expression of MafA greatly enhanced insulin promoter activity and that a dominant-negative form of MafA inhibited it. Therefore, MafA is a beta-cell-specific and glucose-regulated transcriptional activator for insulin gene expression and thus may be involved in the function and development of beta-cells as well as in the pathogenesis of diabetes.