P21（CIP1）CDK阻害剤のMYC抑制は、DNA損傷に対するP53応答の結果に影響します

DNA損傷による腫瘍抑制因子P53の活性化は、細胞周期停止またはアポトーシス細胞死のいずれかを誘導します。p53の細胞質効果は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤p21（CIP1）の転写活性化によって媒介されますが、アポトーシス効果はPUMAおよびPig3を含むメディエーターの転写活性化によって媒介されます（ref。2）。細胞質とアポトーシスの選択を決定するものは明らかではありません。ここでは、転写因子MYCがこの選択の主要な決定要因であることを示します。MYCは、DNA結合タンパク質MIZ-1により、P21（CIP1）プロモーターに直接募集されます。この相互作用は、p53およびその他の活性化因子によるp21（CIP1）誘導をブロックします。その結果、Mycは細胞質からアポトーシスから、結腸癌細胞のP53依存性反応にDNA損傷に切り替えます。MYCは、p53がP21（CIP1）またはPUMAプロモーターに結合する能力を変更しませんが、P53がP21（CIP1）転写の活性化を選択的に阻害します。P21（CIP1）発現を阻害することにより、MyCはアポトーシスの開始を支持し、それによって細胞死を支持するP53応答の結果に影響を与えます。

Activation of the tumour suppressor p53 by DNA damage induces either cell cycle arrest or apoptotic cell death. The cytostatic effect of p53 is mediated by transcriptional activation of the cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p21(Cip1), whereas the apoptotic effect is mediated by transcriptional activation of mediators including PUMA and PIG3 (ref. 2). What determines the choice between cytostasis and apoptosis is not clear. Here we show that the transcription factor Myc is a principal determinant of this choice. Myc is directly recruited to the p21(Cip1) promoter by the DNA-binding protein Miz-1. This interaction blocks p21(Cip1) induction by p53 and other activators. As a result Myc switches, from cytostatic to apoptotic, the p53-dependent response of colon cancer cells to DNA damage. Myc does not modify the ability of p53 to bind to the p21(Cip1) or PUMA promoters, but selectively inhibits bound p53 from activating p21(Cip1) transcription. By inhibiting p21(Cip1) expression Myc favours the initiation of apoptosis, thereby influencing the outcome of a p53 response in favour of cell death.