受容体を介した細胞シグナルの伝達における運動校正：受容体凝集、部分的に活性化された受容体、およびサイトゾルメッセンジャー

T細胞受容体（TCR）、および関連する免疫受容体Fc Epsilon RIによるシグナル伝達は、リガンド受容体結合動態に敏感です。リガンドが受容体から解離する速度の違いは、シグナル伝達イベントの不均衡な違いとリガンド受容体の関与に対する細胞反応を引き起こします。McKeithan（1995、Proc。Natl。Acad。Sci。USA、92、5042-5046）によって開発された単純な数学モデルの分析は、結合受容体が修飾のカスケードを完了しなければならない場合、結合動態に対するそのような感度が予想されることを示しています。生産的な信号を生成する前。しかし、最近の実験では、免疫受容器によって媒介される一部の細胞応答は、これらの応答がリガンド受容体結合の寿命に対する予想される感度を示さないという意味で、運動学的校正の制御から逃れることを示しています。ここでは、McKeithanモデルの拡張形式を使用して、運動校正ルールのそのような例外の可能な説明を調査します。修飾受容体によって活性化されるサイトゾルメッセンジャーによってトリガーされる細胞応答、および修飾の中間状態の受容体によってトリガーされる応答、すなわち、一連の潜在的な修飾を通じて進行していない受容体を調べます。受容体凝集も考慮されます。シグナル伝達がメッセンジャーまたは部分的に修飾された受容体に依存すると、リガンド受容体結合速度と細胞応答との間の予想される関係が大幅に変化する可能性があることがわかります。特に、受容体を介した活性化後に膜から核に移動する転写因子など、メッセンジャーによってトリガーされる細胞応答は、リガンド受容体結合の寿命の変化に敏感または鈍感である可能性があります。メッセンジャーの活性化と減衰を支配するパラメーター。

Signaling by the T cell receptor (TCR), and the related immunoreceptor Fc epsilon RI, is sensitive to ligand-receptor binding kinetics. Differences in the rate at which a ligand dissociates from a receptor cause disproportionate differences in signaling events and cellular responses to ligand-receptor engagement. Analysis of a simple mathematical model, developed by McKeithan (1995, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 5042-5046), has indicated that such sensitivity to binding kinetics is expected if a bound receptor must complete a cascade of modifications before generating a productive signal. However, recent experiments show that some cellular responses mediated by immunoreceptors escape from the control of kinetic proofreading, in the sense that these responses do not exhibit the expected sensitivity to the lifetime of a ligand-receptor bond. Here, we use an extended form of the McKeithan model to investigate possible explanations for such exceptions to the kinetic proofreading rule. We examine cellular responses triggered by cytosolic messengers, which are activated by modified receptors, and responses triggered by receptors in intermediate states of modification, i.e., receptors that have not progressed through the full series of potential modifications. Receptor aggregation is also considered. We find that the expected relationship between ligand-receptor binding kinetics and cellular responses can change significantly when signal transduction depends on a messenger or a partially modified receptor. In particular, cellular responses triggered by a messenger, such as a transcription factor that translocates from the membrane to the nucleus after receptor-mediated activation, can be sensitive or insensitive to a change in the lifetime of a ligand-receptor bond, depending on the parameters that govern the activation and decay of a messenger.