炎症と浮腫形成の誘導における胎盤成長因子の重要な役割

血管新生は、関節リウマチ、乾癬、皮膚遅延型過敏症（DTH）反応を含む多くの炎症性ヒト疾患の顕著な特徴です。血管内皮成長因子（VEGF）ファミリーのメンバーである胎盤成長因子（PLGF）のアップレギュレーションは、病理学的血管新生に関連するいくつかの条件で発見されています。しかし、血管新生の制御におけるその明確な役割は不明のままです。皮膚炎症および血管新生におけるPLGFの生物学的機能を直接調査するために、DTH反応は、野生型マウス、PLGF欠損マウス、および表皮角化細胞におけるヒトPLGF-2の標的過剰発現を伴うトランスジェニックマウスの耳の皮膚で調査されました。ケラチン14プロモーター発現構築物によって駆動されます。PLGF-2のマウス表皮への慢性トランスジェニック送達は、野生型マウスで見られるよりも顕著な血管拡大、浮腫、および炎症性細胞浸潤に関連する炎症反応が大幅に増加しました。逆に、PLGF欠乏症は、炎症性血管新生と浮腫形成の減少とともに、炎症反応の減少と省略された炎症反応をもたらしました。VEGFの発現は、すべての遺伝子型の炎症を起こした皮膚の同等のレベルでアップレギュレートされました。これらの発見は、胎盤成長因子が皮膚炎症の制御に重要な役割を果たすことを明らかにしており、抗炎症療法の潜在的な新しいアプローチとしてのPLGF生体活性の阻害を示唆しています。

Angiogenesis is a prominent feature of a number of inflammatory human diseases, including rheumatoid arthritis, psoriasis, and cutaneous delayed-type hypersensitivity (DTH) reactions. Up-regulation of placental growth factor (PlGF), a member of the vascular endothelial growth factor (VEGF) family, has been found in several conditions associated with pathologic angiogenesis; however, its distinct role in the control of angiogenesis has remained unclear. To directly investigate the biologic function of PlGF in cutaneous inflammation and angiogenesis, DTH reactions were investigated in the ear skin of wild-type mice, of PlGF-deficient mice, and of transgenic mice with targeted overexpression of human PlGF-2 in epidermal keratinocytes, driven by a keratin 14 promoter expression construct. Chronic transgenic delivery of PlGF-2 to murine epidermis resulted in a significantly increased inflammatory response, associated with more pronounced vascular enlargement, edema, and inflammatory cell infiltration than seen in wild-type mice. Conversely, PlGF deficiency resulted in a diminished and abbreviated inflammatory response, together with a reduction of inflammatory angiogenesis and edema formation. VEGF expression was up-regulated at a comparable level in the inflamed skin of all genotypes. These findings reveal that placental growth factor plays a critical role in the control of cutaneous inflammation, and they suggest inhibition of PlGF bioactivity as a potential new approach for anti-inflammatory therapy.