sprouty1とsprouty2は、RAS/MAPKシグナル伝達経路の制御メカニズムを提供します

Sprouty（Spry）は、受容体チロシンキナーゼによるシグナル伝達を阻害します。ただし、この関数の根底にある分子メカニズムは定義されていません。ここでは、成長因子による刺激の後、Spry1およびSpry2が原形質膜に移行し、保存されたチロシンでリン酸化されることを示します。次に、それらはアダプタータンパク質GRB2に結合し、線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）ドッキングアダプタータンパク質FRS2またはSHP2にGRB2-SOS複合体の動員を阻害します。阻害剤活性に不可欠なリン酸化には、spryの膜移動が必要です。マウスSpry2に由来するチロシンリン酸化オクタペプチドは、Grb2をin vitroでFrs2、Shp2またはマウスSpry2を結合することから阻害し、成長因子によって刺激された細胞の細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）の活性化をブロックします。非リン酸化SpRY変異体はGRB2を結合することはできず、FGFに応答してERKの長期にわたる活性化を誘導し、PC12細胞の神経薬物のFGF誘発性の成長を促進します。我々の発見は、その阻害剤活性が翻訳後メカニズムによって迅速かつ可逆的に制御される負のフィードバックメカニズムで機能することを示唆しています。

Sprouty (Spry) inhibits signalling by receptor tyrosine kinases; however, the molecular mechanism underlying this function has not been defined. Here we show that after stimulation by growth factors Spry1 and Spry2 translocate to the plasma membrane and become phosphorylated on a conserved tyrosine. Next, they bind to the adaptor protein Grb2 and inhibit the recruitment of the Grb2-Sos complex either to the fibroblast growth factor receptor (FGFR) docking adaptor protein FRS2 or to Shp2. Membrane translocation of Spry is necessary for its phosphorylation, which is essential for its inhibitor activity. A tyrosine-phosphorylated octapeptide derived from mouse Spry2 inhibits Grb2 from binding FRS2, Shp2 or mouse Spry2 in vitro and blocks activation of the extracellular-signal-regulated kinase (ERK) in cells stimulated by growth factor. A non-phosphorylated Spry mutant cannot bind Grb2 and acts as a dominant negative, inducing prolonged activation of ERK in response to FGF and promoting the FGF-induced outgrowth of neurites in PC12 cells. Our findings suggest that Spry functions in a negative feedback mechanism in which its inhibitor activity is controlled rapidly and reversibly by post-translational mechanisms.