CNS暴露に対する非特異的脳および血漿結合の影響：合理的な創薬への影響

血漿および脳の相対的な血漿、脳および脳脊髄液（CSF）の曝露と非結合画分は、ラットの18個の独自の化合物について調べました。in vivo脳とプラズマ比とin vitro血漿と脳の非結合画分（FU）との関係を調べました。さらに、血漿FUと脳FUは、それぞれin vivo CSF対plasmaおよびCSF対脳比との関係について調べられました。調査結果は、アクティブな流出の有無に基づいて描かれました。最後に、選択したP糖タンパク質（PGP）基質のFVB対MDR 1A/1Bノックアウトマウスで同じ比較が調べられました。活性排出の兆候のない9つの化合物の場合、脳とプラズマへの曝露と血漿と脳へのFU（R（2）= 0.98）、CSFから脳への曝露の比と脳Fuの比の間で予測相関が観察されました（R（2）= 0.72）、およびCSFからプラズマへの曝露対血漿FU（R（2）= 0.82）。活性排出の適応を持つ9つの化合物の場合、非特異的結合データは、脳とプラズマとCSFとプラズマへの暴露比を予測する傾向がありました。興味深いことに、CSF対脳曝露率は、このセットの脳FUによって一貫して予測されていました。選択したPGP基質を使用して、MDR 1A/1Bノックアウトマウスの血漿対脳FU比によって予測される脳とプラズマの曝露率が予測されるものと同一であることが実証されました。FVBマウスでは、MDR 1A/1BとFVBマウスの間の脳とプラズマ曝露比の違いと同じ程度までの予測される脳とプラズマの曝露比を予測する血漿から脳へのFU。ラットでは一貫した結果が得られ、種間の同様の速度論的挙動が示唆されました。これらのデータは、相対組織結合（血漿、脳）を理解することで、CNS暴露を決定する活性プロセスの定量的検査を可能にする方法を示しています。このアプローチの一般的な適用性は、種およびメカニズム固有のアプローチよりも利点を提供します。

Relative plasma, brain and cerebrospinal fluid (CSF) exposures and unbound fractions in plasma and brain were examined for 18 proprietary compounds in rats. The relationship between in vivo brain-to-plasma ratio and in vitro plasma-to-brain unbound fraction (fu) was examined. In addition, plasma fu and brain fu were examined for their relationship to in vivo CSF-to-plasma and CSF-to-brain ratios, respectively. Findings were delineated based on the presence or absence of active efflux. Finally, the same comparisons were examined in FVB vs. MDR 1a/1b knockout mice for a selected P-glycoprotein (Pgp) substrate. For the nine compounds without indications of active efflux, predictive correlations were observed between ratios of brain-to-plasma exposure and plasma-to-brain fu (r(2) = 0.98), CSF-to-brain exposure vs. brain fu (r(2) = 0.72), and CSF-to-plasma exposure vs. plasma fu (r(2) = 0.82). For the nine compounds with indications of active efflux, nonspecific binding data tended to over predict the brain-to-plasma and CSF-to-plasma exposure ratios. Interestingly, CSF-to-brain exposure ratio was consistently under predicted by brain fu for this set. Using a select Pgp substrate, it was demonstrated that the brain-to-plasma exposure ratio was identical to that predicted by plasma-to-brain fu ratio in MDR 1a/1b knockout mice. In FVB mice, plasma-to-brain fu over predicted brain-to-plasma exposure ratio to the same degree as the difference in brain-to-plasma exposure ratio between MDR 1a/1b and FVB mice. Consistent results were obtained in rats, suggesting a similar kinetic behavior between species. These data illustrate how an understanding of relative tissue binding (plasma, brain) can allow for a quantitative examination of active processes that determine CNS exposure. The general applicability of this approach offers advantages over species- and mechanism-specific approaches.