肺粘膜TH2の制限におけるプロスタグランジンI2の重要な役割は、TH1ではなく、吸入アレルゲンに対する反応

肺粘膜TH2応答を調節し、アレルギー性炎症反応を制限するのに役立つ細胞イベントは不明です。DO11.10 TCRトランスジェニックマウスを使用して、T細胞媒介肺炎症のモデルを開発し、OVA吸入後の気道で高レベルのPGI（2）が生成されることを実証しました。in vivoにおけるシクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害は、PGI（2）合成を特異的に減少させ、TH1を介したが、TH1を介した肺炎症ではなく、著しい増加をもたらしました。シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤によって誘発されたTH2を介した炎症反応の上昇は、気道過敏症の増強と関連しており、気道でのIL-4、IL-5、およびIL-13のレベルの著しい増加と一致しましたが、IL-10生産の減少が減少しました。これらの観察に沿って、PGI（2）受容体のmRNAはTH2によって発現されることがわかりましたが、PGI（2）受容体のTH1、細胞、および転写産物はIL-4およびOVAペプチド刺激によって誘導されることがわかりました。興味深いことに、PGI（2）またはその安定したアナログであるカルバプロスタシクリンによる治療は、TH2細胞によるIL-10産生を増強しました。まとめて、我々の発見は、アレルギー性肺炎症の部位での免疫抑制サイトカインIL-10の産生を促進することにより、TH2応答を示差的に制限する上でのPGI（2）の重要な役割を明らかにしています。これらの結果は、粘膜T細胞応答の調節において炎症中に発生したプロスタノイドの重要な役割を示しており、アレルギー性喘息患者によるシクロオキシゲナーゼ-2特異的阻害剤の使用における潜在的なリスクを強調しています。

The cellular events that serve to regulate lung mucosal Th2 responses and limit allergic inflammatory reactions are unclear. Using the DO11.10 TCR transgenic mouse, we developed a model of T cell-mediated pulmonary inflammation and demonstrated that high levels of PGI(2) are produced in the airways following OVA inhalation. Selective inhibition of cyclooxygenase-2 in vivo specifically reduced PGI(2) synthesis and resulted in a marked increase in Th2-mediated, but not Th1-mediated, lung inflammation. The elevated Th2-mediated inflammatory response elicited by the cyclooxygenase-2 inhibitor was associated with enhanced airway hyperreactivity and was coincident with a marked increase in the levels of IL-4, IL-5, and IL-13 in the airways, but a reduction in IL-10 production. In keeping with these observations, we found that the mRNA for the PGI(2) receptor was expressed by Th2, but not Th1, cells, and transcripts for the PGI(2) receptor were induced by IL-4 and OVA peptide stimulation. Interestingly, treatment with PGI(2) or its stable analog, carbaprostacyclin, augmented IL-10 production by Th2 cells. Collectively, our findings reveal a key role for PGI(2) in differentially limiting Th2 responses, possibly by promoting production of the immunosuppressive cytokine IL-10 at the site of allergic lung inflammation. These results indicate an important role for prostanoids generated during inflammation in regulating mucosal T cell responses and highlight a potential risk in the use of cyclooxygenase-2-specific inhibitors by allergic asthmatics.