グルココルチコイドの副作用に関与するメカニズム

グルココルチコイド（GCS）は、最も重要で頻繁に使用される抗炎症薬のクラスを表しています。GCの治療効果は50年以上にわたって知られ、使用されてきましたが、基礎となる分子メカニズムを発見する際の大きな進歩は、過去10〜15年でしか行われていません。GCの望ましい抗炎症効果は、主に遺伝子転写の抑制を介して媒介されるというコンセンサスがあります。対照的に、GCを介した副作用の基礎となる分子メカニズムは複雑で明確であり、頻繁には部分的にしか理解されていません。最近のデータは、特定の副作用がトランス活性化（例：糖尿病、緑内障）を介して主に媒介されるのに対し、他の副作用はトランスリプレッシング（例えば、視床下部 - 下垂体 - 副腎軸の抑制）によって主に媒介されることを示唆しています。かなりの数の副作用の場合、正確な分子モードは、これまでのところ未知か、トランス活性化とトランスリプレンッションの両方が関与しているようです（例：骨粗鬆症）。GCSの主要な抗炎症作用の微分分子調節とその副作用は、解離したGC受容体（GR）リガンドの開発を目的とした現在の薬物発見プログラムの基礎です。これらのリガンドは、GRによるトランスリプレッションを優先的に誘導しますが、トランス活性化の減少またはまったくのみを誘導します。このレビューは、臨床的観点から分子の観点から、最も重要なGCを介した副作用に関する現在の知識をまとめたものです。分子の側面に焦点を当てることは、古典的なGCと比較して、選択的GRアゴニストの潜在的な利点を予測するのに役立つはずです。

Glucocorticoids (GCs) represent the most important and frequently used class of anti-inflammatory drugs. While the therapeutic effects of GCs have been known and used for more than 50 years, major progress in discovering the underlying molecular mechanisms has only been made in the last 10-15 years. There is consensus that the desired anti-inflammatory effects of GCs are mainly mediated via repression of gene transcription. In contrast, the underlying molecular mechanisms for GC-mediated side effects are complex, distinct, and frequently only partly understood. Recent data suggest that certain side effects are predominantly mediated via transactivation (e.g., diabetes, glaucoma), whereas others are predominantly mediated via transrepression (e.g., suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis). For a considerable number of side effects, the precise molecular mode is either so far unknown or both transactivation and transrepression seem to be involved (e.g., osteoporosis). The differential molecular regulation of the major anti-inflammatory actions of GCs and their side effects is the basis for the current drug-finding programs aimed at the development of dissociated GC receptor (GR) ligands. These ligands preferentially induce transrepression by the GR, but only reduced or no transactivation. This review summarizes the current knowledge of the most important GC-mediated side effects from a clinical to a molecular perspective. The focus on the molecular aspects should be helpful in predicting the potential advantages of selective GR agonists in comparison to classical GCs.