人間の自己抗原認識のための支配的なTCR-alpha要件

TCR-alphaおよび-beta鎖は、AG特異性を付与する体系的に再配置されたV、D、およびj生殖細胞系エンコード遺伝子セグメントで構成されています。最近の結晶学的分析により、TCR-alphaはTCR-BETAよりもペプチドとの接触が多いことが明らかになり、ペプチド認識が主にTCR-αに依存している可能性が示唆されています。Self Ag Melan-A/MART-1に特異的なT細胞は、ヒトの組織適合性白血球Ag-A2個体に非常に高い前駆体頻度を持っています。これは、免疫前レベルと後レベルの両方で、TCRとペプチド/MHCリガンドの間の構造的関係を評価するためのユニークな状況を提供しました。多くの異なるメランA特異的T細胞集団の分子および表現型分析により、HLA-A2が提示するメランAペプチド、すなわち特定のTCRAVセグメントの非常に優先的に使用されるMelan-Aペプチドとの関与のために、TCRに構造的制約が課されることが明らかになりました。。CD8の単一陽性胸腺細胞の検査では、Melan-a固有のTCRの形成におけるこの優先的な使用は、主に鼓膜内ポジティブ選択によって課されることが示されました。私たちのデータは、人間の自己Ag Melan-A/MART-1に固有のTCRレパートリーを形成するTCRAV2セグメントの支配的な機能を示し、AG認識が主にTCR-Alphaによって媒介されるという見解をサポートしています。

TCR-alpha and -beta chains are composed of somatically rearranged V, D, and J germline-encoded gene segments that confer Ag specificity. Recent crystallographic analyses revealed that TCR-alpha has more contacts with peptide than TCR-beta, suggesting the possibility that peptide recognition predominantly relies on TCR-alpha. T cells specific for the self Ag Melan-A/MART-1 possess an exceptionally high precursor frequency in human histocompatibility leukocyte Ag-A2 individuals. This provided a unique situation for assessment of the structural relationship between TCR and peptide/MHC ligand at both the pre- and postimmune levels. Molecular and phenotypic analysis of many different Melan-A-specific T cell populations revealed that a structural constraint is imposed on the TCR for engagement with Melan-A peptides presented by HLA-A2, namely the highly preferential use of a particular TCRAV segment, AV2. Examination of CD8 single-positive thymocytes indicated that this preferential use in forming the Melan-A-specific TCR is mainly imposed by intrathymic positive selection. Our data demonstrate a dominant function of TCRAV2 segment in forming the TCR repertoire specific for the human self Ag Melan-A/MART-1 and support the view that Ag recognition is mediated predominantly by TCR-alpha.