SH2ドメインによる分子認識

この章では、SH2ドメイン関数のメカニズムを分析した生物物理学的調査について説明しました。SH2ドメインに関する10年半の調査のために、それらの結合メカニズムについての多くが特徴付けられています。SH2ドメインには、ターゲット内のPTYRの結合を調整する異なるSH2ドメイン間に主に保存されている、積極的に帯電した結合キャビティがあることがわかっています。このポケットとPTYRの間のイオン相互作用、特にArgベータB5とリン酸塩の間の相互作用は、SH2ドメインターゲット相互作用を安定化する結合エネルギーの大部分を提供します。SH2ドメインターゲット相互作用の特異性は、ターゲットのC末端とPTYRとSH2ドメインのC末端半分の残基を決定する特異性との相互作用から最も頻繁に発生します。ただし、Sh2ドメインの特異性決定領域の相互作用は弱いため、単一のSh2ドメインは、チロシンリン酸化標的に対してわずかなレベルの特異性のみを示しています。SH2ドメインを含むタンパク質 - テオロシンリン酸化標的相互作用のより大きな特異性は、SH2ドメインをタンデム（よく見られるように）に配置するか、細胞内のSH2ドメイン含有タンパク質の特定の局在化によって達成できます。SH2ドメインが単独で機能する方法を比較的よく理解していますが、SH2ドメイン結合がより大きなSH2ドメイン含有タンパク質のシグナルのアロステリック伝達と結合する方法はまだ明らかではありません。したがって、将来は、SH2ドメインライゲーションがSH2ドメイン含有タンパク質の酵素活性と細胞局在を変化させるメカニズムのさらなる調査をもたらすはずです。

In this chapter, we have described the biophysical investigations which have dissected the mechanisms of SH2 domain function. Due to nearly a decade and a half of investigation on SH2 domains, much about their binding mechanism has been characterized. SH2 domains have been found to have a positively charged binding cavity, largely conserved between different SH2 domains, which coordinates binding of the pTyr in the target. The ionic interactions between this pocket and the pTyr, in particular, between Arg beta B5 and the phosphate, provide the majority of the binding energy stabilizing SH2 domain-target interactions. The specificity in SH2 domain-target interactions emanates most often from the interactions between the residues C-terminal to the pTyr in the target and the specificity determining residues in the C-terminal half of the SH2 domain. However, the interactions in the specificity determining region of SH2 domains are weak, and hence single SH2 domains show only a modest level of specificity for tyrosine phosphorylated targets. Greater specificity in SH2 domain-containing protein-tyrosine phosphorylated target interactions can be achieved by placing SH2 domains in tandem (as is often found) or possibly through specific localization of SH2 domain-containing proteins within the cell. Although a relatively good understanding of how SH2 domains function in isolation has been obtained, the ways in which SH2 domain binding is coupled to allosteric transmission of signals in larger SH2 domain-containing proteins are still not clear. Hence, the future should bring further investigations of the mechanisms by which SH2 domain ligation alters the enzymatic activity and cellular localization of SH2 domain-containing proteins.