二相性インスリン分泌におけるグルコース刺激シグナル伝達経路

グルコース刺激二相性インスリン分泌には、それぞれKATPチャネル依存性およびKATPチャネル非依存性経路、少なくとも2つのシグナル伝達経路が含まれます。前者では、増強されたグルコース代謝は細胞アデノシン三リン酸/アデノシン二リン酸（ATP/ADP）比を増加させ、KATPチャネルを閉じ、細胞を脱分極化します。電圧依存性Ca（2+）チャネルの活性化は、Ca（2+）エントリと[Ca（2+）] Iを増加させ、インスリン放出を刺激します。KATPチャネル非依存性経路は、現在不明なメカニズムにより、[Ca（2+）] Iに対する応答を増強します。しかし、それらは非常に調整された方法でインスリンを含む顆粒の異なるプールに影響します。ベータ細胞の顆粒プールは、予備、形態学的にドッキングされ、容易に、そしてすぐに解放可能として最小限に説明できます。KATPチャネル依存性経路の活性化は、グルコース刺激インスリン放出の最初の段階を担当する、すぐに解放可能なプールのエキソサイトーシスをもたらします。グルコース代謝に続いて、第一段階の速度制限ステップは、[Ca（2+）] Iの増加とすぐに解放可能な顆粒のエキソサイトーシスを感知する間のシグナル伝達の速度にあります。顆粒のすぐに解放可能なプールは、グルコース（時間依存性増強、TDP）への以前の暴露、および環状アデノシンモノリン酸（サイクリックAMP）やジアシルグリセロール（DAG）などの2番目のメッセンジャーによって拡大することができます。グルコース刺激インスリン分泌の第2相は、主にKATPチャネル依存性経路と相乗的に作用するKATPチャネル非依存性経路によるものです。ここでの速度制限ステップは、容易に解放可能な顆粒が即時の解放可能性の状態に変換され、その後、活性化された細胞でエキソサイトーシスを受けることに続きます。ラットとヒトのベータ細胞では、KATPチャネル非依存性経路は、このステップの速度の時間依存性の増加を誘発し、典型的な上昇第二期応答をもたらします。マウスベータ細胞では、速度はグルコースによってあまり変化しないように見えます。速度制限ステップの制御に関与する潜在的な中間体には、サイトゾル長鎖アシルCoAレベル、アデノシン三リン酸（ATP）およびグアノシン三リン酸（GTP）の増加、タンパク質キナーゼ（PKC）のいくつかのアイソフォームを含むDAG結合タンパク質、およびタンパク質の増加が含まれます。アシルトランスフェラーゼ。インスリン放出の両方の段階の速度制限ステップを変更できるアゴニストには、環状アンプレベルを上昇させるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）やDAGを介して作用するアセチルコリンのようなものが含まれます。

Glucose-stimulated biphasic insulin secretion involves at least two signaling pathways, the KATP channel-dependent and KATP channel-independent pathways, respectively. In the former, enhanced glucose metabolism increases the cellular adenosine triphosphate/adenosine diphosphate (ATP/ADP) ratio, closes KATP channels and depolarizes the cell. Activation of voltage-dependent Ca(2+) channels increases Ca(2+) entry and [Ca(2+)]i and stimulates insulin release. The KATP channel-independent pathways augment the response to increased [Ca(2+)]i by mechanisms that are currently unknown. However, they affect different pools of insulin-containing granules in a highly coordinated manner. The beta-cell granule pools can be minimally described as reserve, morphologically docked, readily and immediately releasable. Activation of the KATP channel-dependent pathway results in exocytosis of an immediately releasable pool that is responsible for the first phase of glucose-stimulated insulin release. Following glucose metabolism, the rate-limiting step for the first phase lies in the rate of signal transduction between sensing the rise in [Ca(2+)]i and exocytosis of the immediately releasable granules. The immediately releasable pool of granules can be enlarged by previous exposure to glucose (by time-dependent potentiation, TDP), and by second messengers such as cyclic adenosine monophosphate (cyclic AMP) and diacylglycerol (DAG). The second phase of glucose-stimulated insulin secretion is due mainly to the KATP channel-independent pathways acting in synergy with the KATP channel-dependent pathway. The rate-limiting step here is the conversion of readily releasable granules to the state of immediate releasability, following which, in an activated cell they will undergo exocytosis. In the rat and human beta-cell the KATP channel-independent pathways induce a time-dependent increase in the rate of this step that results in the typical rising second-phase response. In the mouse beta-cell the rate appears not to be changed much by glucose. Potential intermediates involved in controlling the rate-limiting step include increases in cytosolic long-chain acyl-CoA levels, adenosine triphosphate (ATP) and guanosine triphosphate (GTP), DAG binding proteins, including some isoforms of protein kinase (PKC), and protein acyl transferases. Agonists that can change the rate-limiting steps for both phases of insulin release include those like glucagon-like peptide 1 (GLP-1) that raise cyclic AMP levels and those like acetylcholine that act via DAG.