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腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を発生させるように設計された多くの癌化学療法薬は、最近、抗血管新生活性もあることが示されています。内皮細胞の移動と増殖は、腫瘍血管新生の重要な成分であり、微小管細胞骨格を標的とする薬剤はこれらのプロセスを妨げる可能性があります。この研究では、微小管安定化薬物タキソテールとタキソールの内皮細胞機能への影響は、3つのin vitroアッセイで評価されました：化学動物移動アッセイ、血管新生媒介促進走化性移動アッセイ、および3次元マトリゲル管形成アッセイ、ラット脂肪パッド内皮細胞（RFPEC）および/またはヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）を使用します。Taxotereは、細胞毒性がなく、内皮細胞増殖を阻害しなかった濃度で3つのアッセイすべてで活性化されていました。RFPECの化学動態移動およびin vitro尿細管形成アッセイでは、IC50値はタクステレとタキソールの両方で約10（-9）mでした。しかし、Huvecの移行は、Chemoyineticアッセイで10（-12）mのIC50が観察されたTaxotereに対してより敏感でした。ボイデンチャンバーアッセイでは、2つの血管新生因子、チミジンホスホリラーゼまたは血管内皮成長因子のいずれかによって刺激されたHuvec走化性が、10（-11）MのIC50でタキシエルによって阻害され、10（-9）M。また、化学動物または走化性の移動のいずれかを阻害する際に、タキソールよりも最大1000倍強力でした。微小管細胞骨格をアルファチューブリンの免疫蛍光染色を使用して視覚化した場合、内皮細胞の移動を阻害したが増殖しない濃度でタキソテールで処理したHUVECまたはRFPECで観察される肉眼的変化はありませんでした。Taxotereの移動に対する影響は、肉眼的微小管の形態または増殖に影響を与えなかった濃度での細胞の中心体の再配向の減少と関連していた。意図した運動方向における微小管組織化中心として作用する中心体の再配向は、方向性細胞移動の安定化における重要な初期段階です。これらのデータは、内皮細胞の移動が、微小管の肉眼的構造よりも微小管可塑性の変化とより密接に相関することを示しています。in vivoでのTaxotereの抗血管新生活性は、マトリゲルプラグアッセイで評価されました。このアッセイでは、14日間にわたって週に2回注入された場合、線維芽細胞成長因子2に対する血管新生応答は、5.4 mg/kgのID50でin vivoで阻害され、10 mg/kgを受けたマウスでは血管新生が完全にブロックされました。Taxotere。in vivoデータは、マトリゲルプラグへの炎症細胞の浸潤がタキソテールによる阻害に敏感ではなく、内皮細胞の移動および/または微小血管層の選択性があることをさらに示唆しています。結論として、Taxotereは、in vitroおよびin vivoでの内皮細胞の移動と血管新生の強力で潜在的に特異的な阻害剤です。
腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を発生させるように設計された多くの癌化学療法薬は、最近、抗血管新生活性もあることが示されています。内皮細胞の移動と増殖は、腫瘍血管新生の重要な成分であり、微小管細胞骨格を標的とする薬剤はこれらのプロセスを妨げる可能性があります。この研究では、微小管安定化薬物タキソテールとタキソールの内皮細胞機能への影響は、3つのin vitroアッセイで評価されました：化学動物移動アッセイ、血管新生媒介促進走化性移動アッセイ、および3次元マトリゲル管形成アッセイ、ラット脂肪パッド内皮細胞（RFPEC）および/またはヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）を使用します。Taxotereは、細胞毒性がなく、内皮細胞増殖を阻害しなかった濃度で3つのアッセイすべてで活性化されていました。RFPECの化学動態移動およびin vitro尿細管形成アッセイでは、IC50値はタクステレとタキソールの両方で約10（-9）mでした。しかし、Huvecの移行は、Chemoyineticアッセイで10（-12）mのIC50が観察されたTaxotereに対してより敏感でした。ボイデンチャンバーアッセイでは、2つの血管新生因子、チミジンホスホリラーゼまたは血管内皮成長因子のいずれかによって刺激されたHuvec走化性が、10（-11）MのIC50でタキシエルによって阻害され、10（-9）M。また、化学動物または走化性の移動のいずれかを阻害する際に、タキソールよりも最大1000倍強力でした。微小管細胞骨格をアルファチューブリンの免疫蛍光染色を使用して視覚化した場合、内皮細胞の移動を阻害したが増殖しない濃度でタキソテールで処理したHUVECまたはRFPECで観察される肉眼的変化はありませんでした。Taxotereの移動に対する影響は、肉眼的微小管の形態または増殖に影響を与えなかった濃度での細胞の中心体の再配向の減少と関連していた。意図した運動方向における微小管組織化中心として作用する中心体の再配向は、方向性細胞移動の安定化における重要な初期段階です。これらのデータは、内皮細胞の移動が、微小管の肉眼的構造よりも微小管可塑性の変化とより密接に相関することを示しています。in vivoでのTaxotereの抗血管新生活性は、マトリゲルプラグアッセイで評価されました。このアッセイでは、14日間にわたって週に2回注入された場合、線維芽細胞成長因子2に対する血管新生応答は、5.4 mg/kgのID50でin vivoで阻害され、10 mg/kgを受けたマウスでは血管新生が完全にブロックされました。Taxotere。in vivoデータは、マトリゲルプラグへの炎症細胞の浸潤がタキソテールによる阻害に敏感ではなく、内皮細胞の移動および/または微小血管層の選択性があることをさらに示唆しています。結論として、Taxotereは、in vitroおよびin vivoでの内皮細胞の移動と血管新生の強力で潜在的に特異的な阻害剤です。
A number of cancer chemotherapeutic drugs designed to have cytotoxic actions on tumor cells have recently been shown to also have antiangiogenic activities. Endothelial cell migration and proliferation are key components of tumor angiogenesis, and agents that target the microtubule cytoskeleton can interfere with these processes. In this study, the effect on endothelial cell functions of the microtubule-stabilizing drugs Taxotere and Taxol were evaluated in three in vitro assays: a chemokinetic migration assay, an angiogenesis factor-mediated chemotactic migration assay, and a three-dimensional Matrigel tubule formation assay, using rat fat pad endothelial cells (RFPECs) and/or human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). Taxotere was active in all three assays at concentrations that were not cytotoxic and did not inhibit endothelial cell proliferation. In the RFPEC chemokinetic migration and in vitro tubule formation assays, the IC50 values were approximately 10(-9) M for both Taxotere and Taxol. HUVEC migration, however, was more sensitive to Taxotere, with an observed IC50 of 10(-12) M in a chemokinetic assay. In a Boyden chamber assay, HUVEC chemotaxis stimulated by either of two angiogenic factors, thymidine phosphorylase or vascular endothelial growth factor, was inhibited by Taxotere with an IC50 of 10(-11) M and was ablated at 10(-9) M. Taxotere was also up to 1000-fold more potent than Taxol in inhibiting either chemokinetic or chemotactic migration. When the microtubule cytoskeleton was visualized using immunofluorescence staining of alpha-tubulin, there were no gross morphological changes observed in HUVECs or RFPECs treated with Taxotere at concentrations that inhibited endothelial cell migration but not proliferation. The effects of Taxotere on migration were associated with a reduction in the reorientation of the cell's centrosome, at concentrations that did not affect gross microtubule morphology or proliferation. Reorientation of the centrosome, which acts as the microtubule organizing center, in the intended direction of movement is a critical early step in the stabilization of directed cell migration. These data indicate that endothelial cell migration correlates more closely with changes in microtubule plasticity than with microtubule gross structure. The antiangiogenic activity of Taxotere in vivo was assessed in a Matrigel plug assay. In this assay, the angiogenic response to fibroblast growth factor 2 was inhibited in vivo by Taxotere with an ID50 of 5.4 mg/kg when injected twice weekly over a 14-day period, and angiogenesis was completely blocked in mice that received 10 mg/kg Taxotere. The in vivo data further suggested that Taxotere had selectivity for endothelial cell migration and/or microvessel formation because infiltration of inflammatory cells into the Matrigel plug was much less sensitive to inhibition by Taxotere. In conclusion, Taxotere is a potent and potentially specific inhibitor of endothelial cell migration in vitro and angiogenesis in vitro and in vivo.
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