SMN遺伝子にA2Gミスセンス変異を運ぶ導入遺伝子は、重度（I型）脊髄筋萎縮を伴うマウスの表現型の重症度を調節します

5Q脊髄筋萎縮（SMA）は、ヒトの一般的な常染色体劣性障害であり、乳児死亡の主要な遺伝的原因です。患者は運動ニューロン（SMN1）遺伝子の機能的生存率を欠いていますが、非常に相同Smn2遺伝子の1つ以上のコピーを運びます。単一マウスSMN遺伝子のホモ接合ノックアウトは胚性致死です。ここでは、SMN2遺伝子が存在しない場合、変異体SMN A2G導入遺伝子は胚性致死性を救うことができないと報告しています。その存在下で、A2G導入遺伝子は運動ニューロン損失の発症を遅らせ、軽度のSMAを伴うマウスをもたらします。低レベルのフルレングスSMNの存在下でのみ、その機能に不可欠な部分的に機能的な高次SMN複合体を形成できるA2G導入遺伝子であることをお勧めします。軽度のSMAマウスは、運動ニューロン変性、筋萎縮、および異常なEMGを示します。突然変異体導入遺伝子のホモ接合性動物は、ヘテロ接合体よりも深刻な影響を受けません。これは、たとえタンパク質が変異対立遺伝子から発現している場合でも、SMAにおけるSMNレベルの重要性を示しています。私たちの軽度のSMAマウスは、（a）in vivoおよび運動ニューロンにおけるミスセンス変異の効果を決定するのに役立ちます。

5q spinal muscular atrophy (SMA) is a common autosomal recessive disorder in humans and the leading genetic cause of infantile death. Patients lack a functional survival of motor neurons (SMN1) gene, but carry one or more copies of the highly homologous SMN2 gene. A homozygous knockout of the single murine Smn gene is embryonic lethal. Here we report that in the absence of the SMN2 gene, a mutant SMN A2G transgene is unable to rescue the embryonic lethality. In its presence, the A2G transgene delays the onset of motor neuron loss, resulting in mice with mild SMA. We suggest that only in the presence of low levels of full-length SMN is the A2G transgene able to form partially functional higher order SMN complexes essential for its functions. Mild SMA mice exhibit motor neuron degeneration, muscle atrophy, and abnormal EMGs. Animals homozygous for the mutant transgene are less severely affected than heterozygotes. This demonstrates the importance of SMN levels in SMA even if the protein is expressed from a mutant allele. Our mild SMA mice will be useful in (a) determining the effect of missense mutations in vivo and in motor neurons and (b) testing potential therapies in SMA.