DNA損傷は、分子間の自己リン酸化と二量体解離を介してATMを活性化します

ATMプロテインキナーゼは、その変異はヒト疾患の運動失調症 - テランギオエクタジアに関連しており、哺乳類細胞のイオン化放射線に対する反応を媒介します。ここでは、ATMが二量体または高次のマルチマーとして非照射細胞で非アクティブに保持されており、キナーゼドメインは、以前に記載された「脂肪」ドメイン内に含まれるセリン1981を取り巻く領域に結合していることを示しています。細胞照射は、二量体の解離を引き起こし、細胞のATMキナーゼ活性を開始するセリン1981の分子間自己リン酸化を急速に誘導します。細胞内のほとんどのATM分子は、0.5 Gyの低投与量の投与後にこの部位で急速にリン酸化され、細胞内の数個のDNA二本鎖切断のみを導入した後、リン特異的抗体の結合は検出可能です。ATMキナーゼの活性化は、照射に対する細胞応答の開始イベントであると思われ、我々のデータは、ATMの活性化がDNA鎖切断への直接結合に依存していないが、クロマチンの構造の変化に起因する可能性があることを示しています。

The ATM protein kinase, mutations of which are associated with the human disease ataxia-telangiectasia, mediates responses to ionizing radiation in mammalian cells. Here we show that ATM is held inactive in unirradiated cells as a dimer or higher-order multimer, with the kinase domain bound to a region surrounding serine 1981 that is contained within the previously described 'FAT' domain. Cellular irradiation induces rapid intermolecular autophosphorylation of serine 1981 that causes dimer dissociation and initiates cellular ATM kinase activity. Most ATM molecules in the cell are rapidly phosphorylated on this site after doses of radiation as low as 0.5 Gy, and binding of a phosphospecific antibody is detectable after the introduction of only a few DNA double-strand breaks in the cell. Activation of the ATM kinase seems to be an initiating event in cellular responses to irradiation, and our data indicate that ATM activation is not dependent on direct binding to DNA strand breaks, but may result from changes in the structure of chromatin.