コリー犬のMDR1欠損遺伝子型P糖タンパク質基質イベルメクチンに過敏性

がん細胞における多剤耐性 (MDR) 表現型は、薬物キャリアである P 糖タンパク質の過剰発現に関連しています。抗寄生虫薬イベルメクチンの基質の 1 つであるイベルメクチンは、P 糖タンパク質を欠くトランスジェニック マウスの脳に異常に蓄積し、神経毒性を引き起こします。同様に、コリー種の特定の犬ではイベルメクチンに対する感受性が亢進していることが報告されています。この表現型の基礎を探るために、我々はイヌの P 糖タンパク質をコードする MDR1 遺伝子を分析し、野生型 (ビーグル) P 糖タンパク質の cDNA の最初の特徴付けを報告します。イベルメクチン感受性コリーからの対応する転写物は、ホモ接合性の 4 bp エクソン欠失を明らかにしました。我々は、遺伝子検査によって、MDR1 フレームシフトが予測可能であることを証明しました。したがって、ホモ接合体欠損イヌでは P 糖タンパク質は検出されませんでした。結論として、我々は自然に発生する遺伝子無効化のユニークなケースを特徴づけました。これは、ヒトの治療分野でまだ活用されておらず、組織分布や薬物の生物学的利用能の研究に大きな影響を与える可能性がある推定上の新規モデルを提供します。

Multidrug resistance (MDR) phenotypes in cancer cells are associated with overexpression of the drug carrier P-glycoprotein. The antiparasitic drug ivermectin, one of its substrates, abnormally accumulates in the brain of transgenic mice lacking the P-glycoprotein, resulting in neurotoxicity. Similarly, an enhanced sensitivity to ivermectin has been reported in certain dogs of the Collie breed. To explore the basis of this phenotype, we analyzed the canine P-glycoprotein-encoding MDR1 gene, and we report the first characterization of the cDNA for wild-type (Beagle) P-glycoprotein. The corresponding transcripts from ivermectin-sensitive Collies revealed a homozygous 4-bp exonic deletion. We established, by genetic testings, that the MDR1 frame shift is predictable. Accordingly, no P-glycoprotein was detected in the homozygote-deficient dogs. In conclusion, we characterized a unique case of naturally occurring gene invalidation. This provides a putative novel model that remains to be exploited in the field of human therapeutics and that might significantly affect tissue distribution and drug bioavailability studies.