ヘキサクロロブタジエンへの環境暴露後の健康リスクの評価

ヘキサクロロ-1,3-ブタジエン（HCBD）は、0.2 mg/kg/日を超える用量での2年間の研究で、ラット腎臓に毒性があることが報告されています。毒性は、グルタチオンの結合と腎ベータリアーゼ経路によるHCBDの代謝の結果であることが知られています。毒性データもHCBDの代謝に関するデータも、人間で利用できません。現在の研究では、この化学物質に環境にさらされているヒトの腎臓損傷を引き起こすHCBDの可能性は、ラットと人間の主要な代謝ステップを比較することにより、定量的に評価されています。そのために、HCBDとグルタチオンとの肝結合、腎ベータリアゼおよびN-アセチルトランスフェラーゼによるシステインコンジュゲートの代謝、および腎アシラーゼによるN-アセチルシステイン共役の代謝は、ラットおよびヒトの結合でin vitroで比較されています。。各代謝ステップの割合は、ラットよりも人間の方が低かった。グルタチオンコンジュゲーションの場合は5倍、ベータリアーゼで3倍、N-アセチルトランスフェラーゼで3.5倍。アシラーゼ活性は、ヒト腎臓サイトゾルでは検出できませんでした。生理学的に基づいた毒性動物モデルでこれらのデータを使用して、ベータリアーゼ経路による代謝を定量化することで、ヒトの代謝がラットの代謝よりも数桁低いことが示されました。ラットの腎臓毒性の非効果レベルでは、ベータリロイゼ代謝産物の濃度は、モデルによって137.7 mg/lと計算されました。人間では、1.41 ppm HCBDへの曝露後、同じ濃度が達成されます。これは、リスクがベータリアーゼ代謝産物ではなく、HCBD自体の内部線量に関連していると想定されると想定される場合に得られる0.6 ppbの数値とは対照的です。

Hexachloro-1,3-butadiene (HCBD) has been reported to be toxic to the rat kidney in a 2 year study at doses higher than 0.2 mg/kg/day. The toxicity is known to be a consequence of the metabolism of HCBD by glutathione conjugation and the renal beta-lyase pathway. Neither toxicity data, nor data on the metabolism of HCBD, are available in humans. In the current work, the potential of HCBD to cause kidney damage in humans environmentally exposed to this chemical has been assessed quantitatively by comparing the key metabolic steps in rats and humans. To that end, the hepatic conjugation of HCBD with glutathione, the metabolism of the cysteine conjugate by renal beta-lyases and N-acetyltransferases, and the metabolism of the N-acetylcysteine conjugate by renal acylases has been compared in vitro in rat and human tissues. Rates for each metabolic step were lower in humans than in rats; 5-fold for glutathione conjugation, 3-fold for beta-lyase and 3.5-fold for N-acetyltransferase. Acylase activity could not be detected in human kidney cytosol. Use of these data in a physiologically based toxicokinetic model to quantify metabolism by the beta-lyase pathway demonstrated that metabolism in humans was an order of magnitude lower than that in rats. At the no effect level for kidney toxicity in the rat the concentration of beta-lyase metabolites was calculated by the model to be 137.7 mg/l. In humans the same concentration would be achieved following exposure to 1.41 ppm HCBD. This is in contrast to the figure of 0.6 ppb which is obtained when it is assumed that the risk is associated with the internal dose of HCBD itself rather than beta-lyase metabolites.