モクロベミド：治療上の使用と臨床研究

モクロベミドは、モノアミン - オキシダーゼA（RIMA）の可逆的阻害剤であり、極端な抑うつ障害の治療において広範囲に評価されており、不安障害であまり広範囲に研究されていません。ほぼすべてのメタ分析とほとんどの比較研究は、うつ病の急性管理において、この薬物はプラセボよりも効果的であり、三環式（または一部の異種の）抗うつ薬または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）と同じくらい効果的であることを示しています。モクロベミドは、他の抗うつ薬と同様に、気まずい、内因性（単極および双極性）、反応性、非定型、動揺した、遅れているうつ病など、うつ病のサブタイプの治療における他の抗うつ薬よりも劣っていないという証拠が増えています。一貫した長期的な有効性があります。ただし、この問題に対処するより制御された研究が必要です。双極性うつ病の患者の場合、マニアを発症するリスクは、他の抗うつ薬よりもモクロベミドの方が高くないようです。ほとんどの急性期試験でのモクロベミドの有効な治療用量範囲は300〜600 mgで、2〜3回の用量で分割されました。1つの対照試験と1つの長期の非盲検研究により、モクロベミドは社会恐怖症で有効であることがわかりましたが、3つの対照試験では、高用量（600〜900 mg/d）の傾向がある場合、効果がないか、堅牢な効果がないことが明らかになりました。より効果的です。2つの比較試験により、モクロベミドはパニック障害に苦しむ患者のフルオキセチンまたはクロミプラミンと同じくらい効果的であることが示されました。ただし、この兆候におけるプラセボ制御試験はまだ不足しています。モクロベミドの血漿濃度とその治療効果との関係は明らかではありませんが、有害事象との正の相関が見つかりました。めまい、吐き気、不眠症は、プラセボよりもモクロベミドでより頻繁に発生しました。無視できる抗コリン作動性および抗ヒスタミン性作用により、モクロベミドは三環系または複素環系抗うつ薬よりも容認されています。胃腸の副作用、特に性的機能障害は、SSRIよりもモクロベミドの方がはるかに少ないものでした。不可逆的なMAO阻害剤とは異なり、モクロベミドは、チラミンが豊富な食物（「チーズ反応」）の摂取後に高血圧危機を誘発する傾向が無視できる傾向があります。したがって、食事制限はそれほど厳しくありません。ただし、モクロベミドの投与量が900 mg/dを超えると、摂取されたチラミンとの相互作用のリスクが臨床的に関連する可能性があります。複数の投与後、モクロベミドの経口バイオアベイラビリティはほぼ100％に達します。治療用量では、モクロベミドは精神運動性のパフォーマンス、認知機能、または心血管系に大きな悪影響を欠いています。これらの副作用からの相対的な自由のため、モクロベミドは高齢患者の治療において特に魅力的です。モクロベミドはCYP2C19の基質です。CYP1A2、CYP2C19、およびCYP2D6の阻害剤として作用しますが、モクロベミドを含む臨床的に重要な薬物相互作用は比較的少ないです。過剰摂取でも比較的安全です。この薬には、24時間以内に代替エージェントに切り替えることができる短い血漿除去半減期があります。忍容性が高いため、治療の開始時に治療用量に急速に到達することがよくあります。定常状態の血漿レベルは、用量調整後約1週間で到達します。腎機能障害のある患者は、重度の肝障害のある患者とは対照的な用量減少を必要としません。耐火性うつ病の症例は、モクロベミドとクロミプラミンやSSRIなどの他の抗うつ薬の組み合わせにより改善される可能性があります。この組み合わせは、致命的なセロトニン症候群の潜在的に関連することはめったにないため、より低い侵入用量、減速滴定、患者のより慎重な監視が必要です。モクロベミドおよび他のセロトニン作動性剤、またはオピオイドとの併用療法は、これまでにモクロベミドの治療用量を伴う深刻な有害事象は発表されていませんが、慎重に行う必要があります。動物のデータに基づいて、ペチジンまたはデキストロプロポキシフェンとモクロベミドの使用を組み合わせて避ける必要があります。モクロベミドが体重を増加させるか、発作を起こすという証拠はありません。いくつかの前臨床データは、モクロベミドが抗けいれん特性を持っている可能性があることを示唆しています。

Moclobemide is a reversible inhibitor of monoamine-oxidase-A (RIMA) and has been extensively evaluated in the treatment of a wide spectrum of depressive disorders and less extensively studied in anxiety disorders. Nearly all meta-analyses and most comparative studies indicated that in the acute management of depression this drug is more efficacious than placebo and as efficacious as tricyclic (or some heterocyclic) antidepressants or selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). There is a growing evidence that moclobemide is not inferior to other antidepressants in the treatment of subtypes of depression, such as dysthymia, endogenous (unipolar and bipolar), reactive, atypical, agitated, and retarded depression as with other antidepressants limited evidence suggests that moclobemide has consistent long-term efficacy. However, more controlled studies addressing this issue are needed. For patients with bipolar depression the risk of developing mania seems to be not higher with moclobemide than with other antidepressants. The effective therapeutic dose range for moclobemide in most acute phase trials was 300 to 600 mg, divided in 2 to 3 doses. While one controlled trial and one long-term open-label study found moclobemide to be efficacious in social phobia, three controlled trials subsequently revealed either no effect or less robust effects with the tendency of higher doses (600 - 900 mg/d) to be more efficacious. Two comparative trials demonstrated moclobemide to be as efficacious as fluoxetine or clomipramine in patients suffering from panic disorder. Placebo-controlled trials in this indication are, however, still lacking. A relationship between the plasma concentration of moclobemide and its therapeutic efficacy is not apparent but a positive correlation with adverse events has been found. Dizziness, nausea and insomnia occurred more frequently on moclobemide than on placebo. Due to negligible anticholinergic and antihistaminic actions, moclobemide has been better tolerated than tri- or heterocyclic antidepressants. Gastrointestinal side effects and, especially, sexual dysfunction were much less frequent with moclobemide than with SSRIs. Unlike irreversible MAO-inhibitors, moclobemide has a negligible propensity to induce hypertensive crisis after ingestion of tyramine-rich food ("cheese-reaction"). Therefore, dietary restrictions are not as strict. However, with moclobemide doses above 900 mg/d the risk of interaction with ingested tyramine might become clinically relevant. After multiple dosing the oral bioavailability of moclobemide reaches almost 100%. At therapeutic doses, moclobemide lacks significant negative effects on psychomotor performance, cognitive function or cardiovascular system. Due to the relative freedom from these side effects, moclobemide is particularly attractive in the treatment of elderly patients. Moclobemide is a substrate of CYP2C19. Although it acts as an inhibitor of CYP1A2, CYP2C19, and CYP2D6, relatively few clinically important drug interactions involving moclobemide have been reported. It is relatively safe even in overdose. The drug has a short plasma elimination half-life that allows switching to an alternative agent within 24 h. Since it is well tolerated, therapeutic doses can often be reached rapidly upon onset of treatment. Steady-state plasma levels are reached approximately at one week following dose adjustment. Patients with renal dysfunction require no dose reduction in contrast to patients with severe hepatic impairment. Cases of refractory depression might improve with a combination of moclobemide with other antidepressants, such as clomipramine or a SSRI. Since this combination has rarely been associated with a potentially lethal serotonin syndrome, it requires lower entry doses, a slower dose titration and a more careful monitoring of patients. Combination therapy with moclobemide and other serotonergic agents, or opioids, should be undertaken with caution, although no serious adverse events have been published with therapeutic doses of moclobemide to date. On the basis of animal data the combined use of moclobemide with pethidine or dextropropoxyphene should be avoided. There is no evidence that moclobemide would increase body weight or produce seizures. Some preclinical data suggest that moclobemide may have anticonvulsant property.