NMDA受容体結合およびサブユニットの遺伝子発現に対する長期抗精神病薬治療の効果

統合失調症患者の死後研究により、NMDA受容体結合の変化と特定のサブユニットの遺伝子発現が明らかになりました。ほとんどの患者は長期にわたって抗精神病薬で治療されていたため、薬物効果がそれらの発見に影響を与えた可能性があります。臨床投与中のハロペリドールとクロザピンで動物を治療して、サブユニットのNMDA受容体結合と遺伝子発現に対する長期抗精神病薬治療の効果を調査しました。ラットは、6か月にわたって飲料水で投与されたハロペリドール（1.5 mg/kg/日）またはクロザピン（45 mg/kg/日）で処理しました。[3H] -MK-801を使用した定量的受容体オートラジオグラフィーを使用して、NMDA受容体結合を調べました。NR1、NR2A、NR2B、NR2C、およびNR2Dサブユニットの追加の遺伝子発現研究のために、in situハイブリダイゼーションを実施しました。[3H] -MK-801結合は、線条体および核核でのハロペリドール治療後に増加することがわかった。クロザピンは、核核でのみNMDA受容体結合をアップレギュレートすることが示された。3つの領域のいずれにおいても、NMDAサブユニットの遺伝子発現に変化はありませんでした。しかし、NR2Aサブユニットは両方の薬物によって海馬および前頭前野でダウンレギュレートされましたが、クロザピンのみが背側前頭前野皮質でNR1のダウンレギュレーションを誘発しました。NR2B、2C、および2Dサブユニットは、治療群と対照の間で違いはありませんでした。NMDA受容体の結合とサブユニット発現の両方が、ハロペリドール治療後の高グルタマテジシック機能を強化し、抗精神病薬統合失調症患者における死後の所見のいくつかに寄与する可能性があります。異なる脳領域で見られる効果は、ハロペリドールとクロザピンの間で明らかに異なるため、有効性と副作用の違いの一部にも関与する可能性があります。

Postmortem studies in schizophrenic patients revealed alterations in NMDA receptor binding and gene expression of specific subunits. Because most of the patients had been treated with antipsychotics over long periods, medication effects might have influenced those findings. We treated animals with haloperidol and clozapine in clinical doses to investigate the effects of long-term antipsychotic treatment on NMDA receptor binding and gene expression of subunits. Rats were treated with either haloperidol (1.5 mg/kg/day) or clozapine (45 mg/kg/day) given in drinking water over a period of 6 months. Quantitative receptor autoradiography with [3H]-MK-801 was used to examine NMDA receptor binding. In situ hybridization was performed for additional gene expression studies of the NR1, NR2A, NR2B, NR2C, and NR2D subunits. [3H]-MK-801 binding was found to be increased after haloperidol treatment in the striatum and nucleus accumbens. Clozapine was shown to up-regulate NMDA receptor binding only in the nucleus accumbens. There were no alterations in gene expression of NMDA subunits in any of the three regions. However, the NR2A subunit was down-regulated in the hippocampus and prefrontal cortex by both drugs, whereas only clozapine induced a down-regulation of NR1 in the dorsolateral prefrontal cortex. NR2B, 2C, and 2D subunits did not differ between treatment groups and controls. Both altered NMDA receptor binding and subunit expression strengthen a hyperglutamatergic function after haloperidol treatment and may contribute to some of our postmortem findings in antipsychotically treated schizophrenic patients. Because the effects seen in different brain areas clearly vary between haloperidol and clozapine, they may also be responsible for some of the differences in efficacy and side effects.