ホスホランバンの突然変異によって引き起こされる心筋症と心不全

470万人のアメリカ人に影響を及ぼし、年間178億ドルの医療費を犠牲にする新たな心血管の流行である心不全の分子病理学は、あまり理解されていません。ここでは、耐火性粘着心不全を伴う遺伝性ヒト拡張心筋症は、心臓筋胞子網状科Ca2+ - アデノシンを阻害する膜貫通リンタンパク質であるホスホランバン（PLN）の残基9（R9C）の支配的なArg-> Cysミスセンス変異によって引き起こされることを報告します。トリホスファターゼ（SERCA2A）ポンプ。トランスジェニックPLN（R9C）マウスは、早期死亡でヒトの心不全を再現しました。細胞および生化学的研究により、野生型PLNとは異なり、PLN（R9C）はSERCA2Aを直接阻害しなかったことが明らかになりました。むしろ、PLN（R9C）は、野生型PLNのPKAを介したリン酸化をブロックし、筋細胞のカルシウム過渡現象の減衰を遅らせたプロテインキナーゼA（PKA）をトラップしました。これらの結果は、筋細胞のカルシウム調節不全が人間の心不全を開始できることを示しています。それは治療の機会につながる可能性があります。

Molecular etiologies of heart failure, an emerging cardiovascular epidemic affecting 4.7 million Americans and costing 17.8 billion health-care dollars annually, remain poorly understood. Here we report that an inherited human dilated cardiomyopathy with refractory congestive heart failure is caused by a dominant Arg --> Cys missense mutation at residue 9 (R9C) in phospholamban (PLN), a transmembrane phosphoprotein that inhibits the cardiac sarcoplasmic reticular Ca2+-adenosine triphosphatase (SERCA2a) pump. Transgenic PLN(R9C) mice recapitulated human heart failure with premature death. Cellular and biochemical studies revealed that, unlike wild-type PLN, PLN(R9C) did not directly inhibit SERCA2a. Rather, PLN(R9C) trapped protein kinase A (PKA), which blocked PKA-mediated phosphorylation of wild-type PLN and in turn delayed decay of calcium transients in myocytes. These results indicate that myocellular calcium dysregulation can initiate human heart failure-a finding that may lead to therapeutic opportunities.