ハンチントン病におけるCAG変異のホモ接合性は、より重度の臨床経過に関連しています

ハンティントン病は、変異タンパク質上の機能の有毒なゲインを付与すると考えられている、支配的に伝染したCAGリピート拡大変異によって引き起こされます。2つの変異対立遺伝子を持つハンチントン病患者は非常にまれです。支配的な運動失調などの他のポリ（CAG）疾患では、2つの変異対立遺伝子の遺伝は、ヘテロ接合体よりも深刻な表現型を引き起こします。この多施設研究では、ハンチントン病の突然変異の8つのホモ接合体と75ヘテロ接合体の間の疾患の特徴の違いを求めました。DNA検査によるハンチントン疾患の突然変異のホモ接合性被験者を特定し、臨床的特徴（発症年齢、症状の症状、疾患の重症度、疾患の進行）を比較した。ホモ接合体症例の症状の発症年齢は、同じCAGリピートの長さを持つヘテロ接合体で予想される範囲内であり、ホモ接合体はより深刻な臨床経過を持っていました。ホモ接合体の運動、認知、行動症状のより急速な低下の観察は、3人の患者のイメージングで利用可能な神経変性の程度と、あるケースの死後神経病理学的報告で一致していました。私たちの分析は、ハンチントン病の変異のホモ接合性は症状の発症時の年齢を低下させないが、表現型と疾患の進行率に影響を与えることを示唆しています。これらのデータは、一連の患者で確認されると、ハンチントン病の発症時と疾患の進行の根底にあるメカニズムが異なる可能性があることを示しています。

Huntington disease is caused by a dominantly transmitted CAG repeat expansion mutation that is believed to confer a toxic gain of function on the mutant protein. Huntington disease patients with two mutant alleles are very rare. In other poly(CAG) diseases such as the dominant ataxias, inheritance of two mutant alleles causes a phenotype more severe than in heterozygotes. In this multicentre study, we sought differences in the disease features between eight homozygotes and 75 heterozygotes for the Huntington disease mutation. We identified subjects homozygous for the Huntington disease mutation by DNA testing and compared their clinical features (age at onset, symptom presentation, disease severity and disease progression) with those of a group of heterozygotes, who were assessed longitudinally. The age at onset of symptoms in the homozygote cases was within the range expected for heterozygotes with the same CAG repeat lengths, whereas homozygotes had a more severe clinical course. The observation of a more rapid decline in motor, cognitive and behavioural symptoms in homozygotes was consistent with the extent of neurodegeneration as available at imaging in three patients, and at the post-mortem neuropathological report in one case. Our analysis suggests that although homozygosity for the Huntington disease mutation does not lower the age at onset of symptoms, it affects the phenotype and the rate of disease progression. These data, once confirmed in a larger series of patients, point to the possibility that the mechanisms underlying age at onset and disease progression in Huntington disease may differ.