ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマとレチノイドX受容体の活性化は、酸化されたリポタンパク質にさらされたマクロファージの細胞コレステリルエステルの正味枯渇をもたらします

目的：リガンド活性化転写因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARGAMMA）には、マクロファージ分化や脂質恒常性の調節を含む多面的効果があります。Ppargammaリガンド、チアゾリジンジオン（TZD）は、不確実なメカニズムによるマウスのアテローム性動脈硬化症を減衰させます。この研究の目的は、PPARGAMMAの活性化またはその義務的ヘテロダイマーであるレチノイドX受容体（RXR）が、酸化（OX）リポタンパク質によって誘導されるマクロファージフォーム細胞形成を調節するかどうかを判断することでした。 方法と結果：THP-1マクロファージとOxHTG-VLDL、OxREM、またはOXLDLとのインキュベーションは、細胞のコレステリルエステルを6倍以上増加させました。TZD、Ciglitazone、RXR特異的リガンド、9-CISレチノイン酸（9CRA）、またはCEの質量の蓄積を最大65％減少させたプレインキュベーション。シグリタゾンと9CRAはCD36 mRNAを増加させました（最大4倍）。ただし、[125i] oxldlの取り込みは、同時にppargamma：RXR誘発性のSRAI/II活性の減少（最大40％）の減少（最大40％）のために（最大1.8倍）緩やかに強化されました。これは、PPARGAMMA：RXR活性化がコレステロール流出を促進することによりコレステリルエステルの蓄積を阻害したことを示唆しました。シガリタゾンと9CRAは、ATP結合カセットタンパク質A1およびG1の発現を増加させることがわかったため、リポタンパク質欠損血清、ApoAIおよびHDL3へのコレステロール排出が強化されました。 結論：PPARGAMMAおよび/またはRXR活性化は、OXLDL取り込みの増加にもかかわらず、コレステロール流出の強化によりフォーム細胞形成を阻害します。これらの観察結果は、TZD処理マウスのアテローム性動脈硬化の減少を説明し、これらのリガンドの治療的意味を拡大する可能性があります。

OBJECTIVE: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma), a ligand-activated transcription factor, has pleiotropic effects, including regulation of macrophage differentiation and lipid homeostasis. The PPARgamma ligands, thiazolidinediones (TZDs), attenuate atherosclerosis in mice by uncertain mechanisms. The objective of this study was to determine whether activation of PPARgamma or its obligate heterodimer, retinoid X receptor (RXR), modulates macrophage foam cell formation induced by oxidized (ox) lipoproteins. METHODS AND RESULTS: Incubation of THP-1 macrophages with oxHTG-VLDL, oxREM, or oxLDL increased cellular cholesteryl ester over 6-fold. Preincubation with the TZD, ciglitazone, the RXR-specific ligand, 9-cis retinoic acid (9cRA) or the combination reduced CE mass accumulation by up to 65%. Ciglitazone and 9cRA increased CD36 mRNA (up to 4-fold); however, uptake of [125I]oxLDL was only modestly enhanced (up to 1.8-fold) becaues of a concomitant PPARgamma:RXR-induced decrease in SRAI/II activity (up to 40%). This suggested that PPARgamma:RXR activation inhibited cholesteryl ester accumulation by enhancing cholesterol efflux. Ciglitazone and 9cRA were found to increase the expression of ATP-binding cassette proteins A1 and G1, resulting in enhanced cholesterol efflux to lipoprotein-deficient serum, apoAI and HDL3. CONCLUSIONS: PPARgamma and/or RXR activation inhibit foam cell formation through enhanced cholesterol efflux despite increased oxLDL uptake. These observations explain the reduced atherosclerosis in TZD-treated mice and may extend the therapeutic implications of these ligands.