乳がんにおけるタモキシフェン耐性におけるエストロゲン受容体コアクチベーターAIB1（SRC-3）およびHER-2/NEUの役割

背景：AIB1（SRC-3）は、培養細胞で過剰発現すると、タモキシフェン結合ERSの拮抗薬活性を低下させることができるエストロゲン受容体（ER）コアクチベーターです。HER-2受容体経路を介したシグナル伝達は、リン酸化によりAIB1を活性化します。高いAIB1発現のみを単独で、またはHER-2と一緒に乳がん患者におけるタモキシフェンの有効性を低下させるかどうかを判断するために、乳がん患者の腫瘍におけるAIB1とHER-2の発現を定量化しました。乳がん手術後のアジュバント療法またはアジュバントタモキシフェン療法。 方法：316人の乳がん患者の腫瘍におけるAIB1およびHER-2タンパク質レベルは、ウエスタンブロット分析を使用して決定されました。分子変数（例：AIB1、ER、プロゲステロン受容体、p53、Bcl-2の発現）、腫瘍の特性、および患者の転帰は、スピアマンのランク相関を使用して評価されました。無病生存率（DFS）曲線はカプラン・マイヤーの推定値に由来し、曲線はログランクテストによって比較されました。他の予後因子に合わせて調整されたDFSに対するAIB1の効果は、COX比例ハザードモデルを使用した多変数分析によって評価されました。すべての統計テストは両面でした。 結果：アジュバントタモキシフェン療法を受けていない患者における高いAIB1発現は、予後の改善とより長いDFSと関連していた（P = .018、ログランク検査）。対照的に、タモキシフェン療法を受けた患者の場合、AIB1の高い発現は、タモキシフェン耐性を示すDFSの悪化（P = .049、ログランク検査）と関連していました。AIB1発現とタモキシフェン療法の間の相互作用のテストは統計的に有意でした（p = .004）。AIB1とHER-2の発現を一緒に考慮した場合、腫瘍がAIB1とHER-2の両方の高レベルを発現した患者は、他のすべての患者を組み合わせたよりもタモキシフェン療法でより悪い結果をもたらしました（p = .002、ログランク検査）。 結論：乳がん患者におけるタモキシフェンの抗腫瘍活性は、AIB1およびHER-2の腫瘍レベルによって部分的に決定される場合があります。したがって、AIB1は重要な診断および治療の標的である可能性があります。

BACKGROUND: AIB1 (SRC-3) is an estrogen receptor (ER) coactivator that, when overexpressed in cultured cells, can reduce the antagonist activity of tamoxifen-bound ERs. Signaling through the HER-2 receptor pathway activates AIB1 by phosphorylation. To determine whether high AIB1 expression alone or together with HER-2 reduces the effectiveness of tamoxifen in breast cancer patients, we quantified expression of AIB1 and HER-2 in tumors from breast cancer patients with long-term clinical follow-up who received either no adjuvant therapy or adjuvant tamoxifen therapy after breast cancer surgery. METHODS: AIB1 and HER-2 protein levels in tumors from 316 breast cancer patients were determined using western blot analysis. Molecular variables (e.g., expression of AIB1, ER, progesterone receptor, p53, Bcl-2), tumor characteristics, and patient outcome were assessed using Spearman rank correlation. Disease-free survival (DFS) curves were derived from Kaplan-Meier estimates, and the curves were compared by log-rank tests. The effect of AIB1 on DFS adjusted for other prognostic factors was assessed by multivariable analysis using the Cox proportional hazards model. All statistical tests were two-sided. RESULTS: High AIB1 expression in patients not receiving adjuvant tamoxifen therapy was associated with better prognosis and longer DFS (P =.018, log-rank test). In contrast, for patients who did receive tamoxifen therapy, high AIB1 expression was associated with worse DFS (P =.049, log-rank test), which is indicative of tamoxifen resistance. The test for interaction between AIB1 expression and tamoxifen therapy was statistically significant (P =.004). When expression of AIB1 and HER-2 were considered together, patients whose tumors expressed high levels of both AIB1 and HER-2 had worse outcomes with tamoxifen therapy than all other patients combined (P =.002, log-rank test). CONCLUSIONS: The antitumor activity of tamoxifen in patients with breast cancer may be determined, in part, by tumor levels of AIB1 and HER-2. Thus, AIB1 may be an important diagnostic and therapeutic target.