シスプラチンに応答したJNK/P38 MAPK経路の持続的な活性化は、卵巣癌細胞におけるFASリガンド誘導と細胞死につながります

癌化学療法におけるシスプラチンの有効性は、耐性の発生によって制限されています。化学療法耐性に関与する分子メカニズムはよく理解されていませんが、シスプラチンに対する細胞の反応は、MAPKおよび他のシグナル伝達経路の活性化を伴うことが知られています。シスプラチンに対する反応における初期の信号変換イベントの理解は、癌療法の有効性を改善するために価値があるかもしれません。シスプラチン感受性のヒト卵巣癌細胞株（2008）とその耐性サブクローン（2008C13）で、3つのMAPK、JNK、P38、およびERKのシスプラチン誘発性の活性化を比較しました。JNKおよびp38経路は、シスプラチンに応答して差次的に活性化され、シスプラチン感受性細胞は長期の活性化（8-12時間）を示し、シスプラチン耐性細胞はJNKおよびP38の過渡活性化のみ（1〜3時間）のみを示します。敏感な細胞では、シスプラチン誘発性JNKおよびp38の活性化の阻害は、シスプラチン誘発アポトーシスをブロックしました。JNKの持続的な活性化は、C-Jun転写因子の過剰リン酸化をもたらし、それが即時の下流の標的である死誘導誘発FASリガンド（FASL）の転写を刺激しました。中和抗FASL抗体とのインキュベーションによるFASLの隔離は、シスプラチン誘発アポトーシスを阻害しました。対照的に、2008C13細胞の化学療法は、FASLの上方制御の失敗と関連していた。さらに、これらの細胞では、組換えMKK7またはMKK3のアデノウイルス媒介送達によるJNK/P38 MAPK経路の選択的刺激により、FASL発現を再活性化することによりアポトーシスが感作されました。したがって、JNK> C-JUN> FASL> FAS経路は、卵巣癌細胞のシスプラチン誘発アポトーシスの媒介に重要な役割を果たし、JNK活性化の持続時間は、細胞が生存またはアポトーシスを受けるかどうかを判断する上で重要です。

The efficacy of cisplatin in cancer chemotherapy is limited by the development of resistance. Although the molecular mechanisms involved in chemoresistance are poorly understood, cellular response to cisplatin is known to involve activation of MAPK and other signal transduction pathways. An understanding of early signal transduction events in the response to cisplatin could be valuable for improving the efficacy of cancer therapy. We compared cisplatin-induced activation of three MAPKs, JNK, p38, and ERK, in a cisplatin-sensitive human ovarian carcinoma cell line (2008) and its resistant subclone (2008C13). The JNK and p38 pathways were activated differentially in response to cisplatin, with the cisplatin-sensitive cells showing prolonged activation (8-12 h) and the cisplatin-resistant cells showing only transient activation (1-3 h) of JNK and p38. In the sensitive cells, inhibition of cisplatin-induced JNK and p38 activation blocked cisplatin-induced apoptosis; persistent activation of JNK resulted in hyperphosphorylation of the c-Jun transcription factor, which in turn stimulated the transcription of an immediate downstream target, the death inducer Fas ligand (FasL). Sequestration of FasL by incubation with a neutralizing anti-FasL antibody inhibited cisplatin-induced apoptosis. In contrast, chemoresistance in 2008C13 cells was associated with failure to up-regulate FasL. Moreover, in these cells, selective stimulation of the JNK/p38 MAPK pathways by adenovirus-mediated delivery of recombinant MKK7 or MKK3 led to sensitization to apoptosis through reactivating FasL expression. Thus, the JNK > c-Jun > FasL > Fas pathway plays an important role in mediating cisplatin-induced apoptosis in ovarian cancer cells, and the duration of JNK activation is critical in determining whether cells survive or undergo apoptosis.