ヒトのマラリア寄生虫マラリア原虫falciumに及ぼす、抗糸誘発性天然産物ドラスタチン10および関連ペプチドの効果

いくつかの化学クラスの微小管阻害剤は、さまざまな必須寄生虫機能における微小管の重要性を反映して、マラリア寄生虫の成長と発達をブロックする可能性があります。抗マラリア薬耐性の拡大により、この壊滅的な疾患の化学療法に対する新しいアプローチが緊急に必要です。2つの天然に発生する海洋ペプチド、ドラスタチン10およびドラスタチン15、および10個の合成ドラスタチン10ベースの化合物（アウリスタチン）の効果を調査しました。ドラスタチン10は、前述の他のどの微小管阻害剤よりも熱帯熱熱筋のより強力な阻害剤であり、10-10 M.ドラスタチン15の中央値阻害濃度（IC50）はあまり活性ではなく、アウリスタチン系列の化合物にはさまざまな効力がありました。熱帯熱マラリアと哺乳類の細胞増殖を阻害するために必要な濃度の比較により、効力の順序が同じではないことが示されました。ドラスタチン10およびアウリスタチンPEは、停止された核分裂と寄生虫の有糸分裂微小管構造の明らかな分解を引き起こしました。これらの薬剤の効果は、少なくとも表面的には、ビンブラスチンの効果と同様でしたが、パクリタキセルの効果とは異なりました。これらの研究は、チューブリンの「ビンカドメイン」に結合する化合物が非常に強力な抗マラリア薬であることを示しています。

Microtubule inhibitors from several chemical classes can block the growth and development of malarial parasites, reflecting the importance of microtubules in various essential parasite functions. With the spread of antimalarial drug resistance, there is an urgent need for new approaches to the chemotherapy of this devastating disease. We investigated the effects of two naturally occurring marine peptides, dolastatin 10 and dolastatin 15, and 10 synthetic dolastatin 10-based compounds (auristatins), on cultured malarial parasites of the species most lethal to humans, Plasmodium falciparum. Dolastatin 10 was a more potent inhibitor of P. falciparum than any other previously described microtubule inhibitor, with a median inhibitory concentration (IC50) of 10-10 M. Dolastatin 15 was less active, and compounds of the auristatin series had various potencies. Comparison of the concentrations required to inhibit P. falciparum and mammalian cell proliferation showed that the orders of potency were not the same. Dolastatin 10 and auristatin PE caused arrested nuclear division and apparent disassembly of mitotic microtubular structures in the parasite. The effects of these agents were, superficially at least, similar to those of vinblastine but different from those of paclitaxel. These studies indicate that compounds binding in the 'Vinca domain' of tubulin can be highly potent antimalarial agents.