スフィンゴ脂質貯蔵は、SREBP-1切断を刺激することにより、細胞内コレステロールの蓄積を誘発します

以前に、スフィンゴ脂質（SLS）の細胞内輸送は、遊離コレステロールの二次蓄積のために、SL貯蔵疾患線維芽細胞で変化することを示しました。本研究では、SLSによる治療によって誘発される正常なヒト皮膚線維芽細胞におけるコレステロールの上昇のメカニズムを調べました。細胞をさまざまな天然SLSと44時間インキュベートすると、コレステロール値は25〜35％増加し、コレステロールのエステル化が減少しました。（i）非加水分解性および分解性SLA類似体の上昇した細胞コレステロールを同様の伸長に、および（II）セラミドを含むさまざまなSL異教徒とのインキュベーションがコレステロールレベルに影響を与えなかったため、コレステロールの上昇には外因性SLSの異化は必要ありませんでした。コレステロールの上昇は、主に低密度リポタンパク質（LDL）に由来し、ステロール調節要素結合タンパク質-1の切断によって誘導されるLDL受容体のアップレギュレーションに起因しました。SL処理後、コレステロールは後期エンドソームおよびリソソームで外因性SLSで蓄積しました。これらの結果は、エンドサイトーシスコンパートメントに存在する過剰なSLSがコレステロールの「分子トラップ」として機能するモデルを示唆し、小胞体でのコレステロールの減少、ステロール調節元素結合タンパク質-1切断の誘導、およびLDL受容体のアップレギュレーションを示唆しています。

We showed previously that the intracellular transport of sphingolipids (SLs) is altered in SL storage disease fibroblasts, due in part to the secondary accumulation of free cholesterol. In the present study we examined the mechanism of cholesterol elevation in normal human skin fibroblasts induced by treatment with SLs. When cells were incubated with various natural SLs for 44 h, cholesterol levels increased 25-35%, and cholesterol esterification was reduced. Catabolism of the exogenous SLs was not required for elevation of cholesterol because (i) a non-hydrolyzable and a degradable SL analog elevated cellular cholesterol to similar extents, and (ii) incubation of cells with various SL catabolites, including ceramide, had no effect on cholesterol levels. Elevated cholesterol was derived primarily from low density lipoproteins (LDL) and resulted from up-regulation of LDL receptors induced by cleavage of the sterol regulatory element-binding protein-1. Upon SL treatment, cholesterol accumulated with exogenous SLs in late endosomes and lysosomes. These results suggest a model in which excess SLs present in endocytic compartments serve as a "molecular trap" for cholesterol, leading to a reduction in cholesterol at the endoplasmic reticulum, induction of sterol regulatory element-binding protein-1 cleavage, and up-regulation of LDL receptors.