スフィンゴシン-1-リン酸は、持続的なERK活性化とその後のMITF分解を介してメラニン合成を減少させます

スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、さまざまな細胞機能を媒介する生物活性脂質変調器として浮上しています。ただし、メラニン形成に対するS1Pの影響はあまり知られていません。したがって、自発的に不死化マウスメラノサイト細胞株であるMEL-ABを使用して、メラニン合成に対するS1Pの作用を調査しました。この研究は、S1Pが濃度依存的にメラニン合成を著しく阻害し、またS1P処理細胞でチロシナーゼの活性が低下したことを示しています。対照的に、特定の細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ（ERK）経路阻害剤、PD98059、チロシナーゼ活性の増加とメラニン産生、およびPD98059は、チロシナーゼ活性と色素沈着のS1P誘発性の減少も回復しました。さらに、S1PはERKの持続的な活性化と、その後の微生異性関連転写因子（MITF）の分解を誘導することがわかりました。したがって、ERK経路とメラニン合成の関係をさらに研究しました。PD98059は、S1P誘発MITFのリン酸化と分解を防ぎ、チロシナーゼおよびチロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1）産生のS1P誘導ダウンレギュレーションを廃止することがわかった。これらの結果は、ERK経路がメラニン生成シグナル伝達カスケードに強力に関与しており、S1P誘導ERK活性化がMITF分解を介してメラニン合成の減少に寄与することを示しています。したがって、S1Pは、ERKの活性化、MITFリン酸化および分解、およびその後のチロシナーゼおよびTRP-1産生のダウンレギュレーションにより、メラニン合成を減少させることをお勧めします。

Sphingosine-1-phosphate (S1P) has emerged as a bioactive lipid modulator that mediates a variety of cell functions. However, the effects of S1P on melanogenesis are not well known. Therefore, we investigated the actions of S1P on melanin synthesis using a spontaneously immortalized mouse melanocyte cell line, Mel-Ab. This study shows that S1P significantly inhibits melanin synthesis in a concentration-dependent manner, and also that the activity of tyrosinase was reduced in S1P-treated cells. In contrast, a specific extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) pathway inhibitor, PD98059, increased tyrosinase activity and melanin production, and PD98059 also restored the S1P-induced reduction of tyrosinase activity and pigmentation. In addition, we found that S1P induces the sustained activation of ERK and the subsequent degradation of microphthalmia-associated transcription factor (MITF), which plays a key role in melanogenesis. Thus, we further studied the relationship between the ERK pathway and melanin synthesis. PD98059 was found to prevent the S1P-induced MITF phosphorylation and degradation and to abrogate the S1P-induced downregulation of tyrosinase and of tyrosinase-related protein 1 (TRP1) production. These results indicate that the ERK pathway is potently involved in the melanogenic signaling cascade, and that S1P-induced ERK activation contributes to reduced melanin synthesis via MITF degradation. Therefore, we suggest that S1P reduces melanin synthesis by ERK activation, MITF phosphorylation and degradation, and by the subsequent downregulation of tyrosinase and TRP-1 production.