マウスのコリン作動性剤の認知向上特性と忍容性：ニコチン、ドネペジル、およびSIB-1553Aの比較研究、ニコチン性アセチルコリン受容体のサブタイプ選択リガンド

いくつかの研究は、神経変性および認知障害の病態生理におけるニコチン語のメカニズムの重要性を実証しており、潜在的な治療薬としての新規ニコチン性リガンドの捜索と発達を保証しています。本研究は、サブタイプ選択的ニコチン性アセチルコリン受容体（NACHR）リガンドSIB-1553A [（+/-）-4-（[2-（1-メチル-2-ピロリジニル）エチル] Thio）フェノール塩酸塩性かどうかを評価するために設計されました。]、Beta4サブユニットを含むヒトNACHRで主要なアゴニスト活性があり、筋肉NACHRサブタイプでの活動はないため、非選択的な原始的なNACHRリガンドニコチンと比較して、より望ましい安全性/耐性プロファイルを持つげっ歯類の認知パフォーマンスを高めることができます。SIB-1553Aは、T迷路での交互の増加により測定されるスコポラミン処理マウスの作業記憶性能の改善においてニコチンと同等であり、老化マウスのベースライン認知性能の改善においてニコチンよりも効果的でした。ワーキングメモリに対するこの効果は、8アームラジアル迷路を使用してタスクを配置するための遅延非一致で確認されました。SIB-1553Aは、用量依存性の副作用（つまり運動障害と発作）を生成しましたが、これらの効果は認知パフォーマンスを向上させるために必要なものを12〜640倍上回る用量で観察されました。全体として、SIB-1553Aは、これらの望ましくない効果を引き出すことで、ニコチンよりも著しく強力でした。したがって、SIB-1553Aのサブタイプ選択的プロファイルは、ニコチンと比較して、より効率的で耐性のあるNACHRリガンドに変換されるようです。現在の研究では、SIB-1553Aによって誘導される認知増強は、臨床的に効果的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジルによって生成されたものと大きさが類似していた。まとめると、現在のデータは、認知プロセスの調節におけるNACHRサブタイプの重要性を確認し、選択的NACHRリガンドによるNACHRサブタイプの活性化が認知パフォーマンスを向上させる実行可能なアプローチである可能性を示唆しています。

Several studies have demonstrated the importance of nicotinic mechanisms in the pathophysiology of neurodegenerative and cognitive disorders, warranting the search and development of novel nicotinic ligands as potential therapeutic agents. The present study was designed to assess whether the subtype-selective nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) ligand SIB-1553A [(+/-)-4-([2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]thio)phenol hydrochloride], with predominant agonist activity at beta4 subunit-containing human nAChRs, and no activity at muscle nAChR subtypes, could enhance cognitive performance in rodents with a more desirable safety/tolerability profile as compared to the nonselective prototypic nAChR ligand nicotine. SIB-1553A was equi-efficacious to nicotine in improving working memory performance in scopolamine-treated mice as measured by increased alternation in a T-maze, and was more efficacious than nicotine in improving the baseline cognitive performance of aged mice. This effect on working memory was confirmed in a delayed nonmatching to place task using the eight-arm radial maze. SIB-1553A produced dose-dependent side effects (ie motor deficits and seizures), although these effects were observed at doses 12 to 640-fold above those required to increase cognitive performance. Overall, SIB-1553A was significantly less potent than nicotine in eliciting these undesirable effects. Thus, the subtype-selective profile of SIB-1553A appears to translate into a more efficacious and better tolerated nAChR ligand as compared to nicotine. In the present studies, cognitive enhancement induced by SIB-1553A was similar in magnitude to that produced by the clinically efficacious acetylcholinesterase inhibitor donepezil. Taken together, the present data confirm the importance of nAChR subtypes in modulating cognitive processes, and suggest that activation of nAChR subtypes by selective nAChR ligands may be a viable approach to enhance cognitive performance.