プロトフィブリル、毛穴、フィブリル、および神経変性：責任あるタンパク質凝集体を罪のない傍観者から分離する

アルツハイマー病やパーキンソン病や透過性海綿状脳症（プリオン疾患）を含む多くの神経変性疾患は、神経喪失とタンパク質凝集体による剖検で特徴付けられます。証拠の収束は、タンパク質凝集が神経毒性であり、細胞死の産物ではないことを強く示唆しています。しかし、神経毒性凝集体の同一性と、それが無効にして最終的にニューロンを殺すメカニズムは不明です。in vitro凝集の正確なメカニズムと動物モデリング研究の正確なメカニズムを解明することを目的とした生物物理学的研究の両方が、秩序化されたプレミブリルオリゴマー、またはプロトフィブリルが細胞死の原因であり、通常は剖検で観察されるフィブリラ型が実際にある可能性があるという新たな概念を支持しています。神経保護。プロトフィブリルの亜集団は、病原性アミロイド細孔として機能する可能性があります。類似のメカニズムは、プリオンタンパク質の神経毒性を説明する場合があります。最近のデータは、プリオンタンパク質の疾患関連の感染型の形態が神経毒性種と異なることを示しています。このレビューは、神経毒性タンパク質凝集体の同定と特性評価を目的とした最近の実験研究に焦点を当てています。

Many neurodegenerative diseases, including Alzheimer's and Parkinson's and the transmissible spongiform encephalopathies (prion diseases), are characterized at autopsy by neuronal loss and protein aggregates that are typically fibrillar. A convergence of evidence strongly suggests that protein aggregation is neurotoxic and not a product of cell death. However, the identity of the neurotoxic aggregate and the mechanism by which it disables and eventually kills a neuron are unknown. Both biophysical studies aimed at elucidating the precise mechanism of in vitro aggregation and animal modeling studies support the emerging notion that an ordered prefibrillar oligomer, or protofibril, may be responsible for cell death and that the fibrillar form that is typically observed at autopsy may actually be neuroprotective. A subpopulation of protofibrils may function as pathogenic amyloid pores. An analogous mechanism may explain the neurotoxicity of the prion protein; recent data demonstrates that the disease-associated, infectious form of the prion protein differs from the neurotoxic species. This review focuses on recent experimental studies aimed at identification and characterization of the neurotoxic protein aggregates.