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背景：多剤耐性（MDR）は、多くの患者に効果的な化学療法を提供するための重大な障害です。病因における多因子である古典的なMDRは、P糖タンパク質（P-gp）の過剰発現に関連しており、がん細胞からの化学療法の流出が増加します。がん患者のMDRを逆転させる方法としてP-GPを阻害することは広範囲に研究されていますが、結果は一般的に残念です。 方法：P-GP阻害剤の開発がレビューされます。これには、開発されなくなった初期薬剤や、現在臨床試験中の第3世代の薬剤の議論が含まれます。 結果：第一世代の剤（例、シクロスポリン、ベラパミル）は容認できない毒性によって制限されていましたが、第二世代の剤（例えば、ヴァルスポダル、ビリコダル）は耐性が良くなりましたが、予測できない薬物動態相互作用と他のトランスポーターの相互作用によって混同されました。第3世代阻害剤（Tariquidar XR9576、Zosuquidar LY335979、Laniquidar R101933、およびONT-093）は、P-gpの効力と特異性が高い。さらに、これまでの薬物動態研究は、シトクロムP450 3A4薬物代謝に大きな影響を与えず、一般的な化学療法剤との臨床的に重要な薬物相互作用も示されていません。 結論：第3世代のP-GP阻害剤は、臨床試験で有望を示しています。これらの薬剤の継続的な開発は、P-GPを介したMDR反転の真の治療可能性を確立する可能性があります。
背景：多剤耐性（MDR）は、多くの患者に効果的な化学療法を提供するための重大な障害です。病因における多因子である古典的なMDRは、P糖タンパク質（P-gp）の過剰発現に関連しており、がん細胞からの化学療法の流出が増加します。がん患者のMDRを逆転させる方法としてP-GPを阻害することは広範囲に研究されていますが、結果は一般的に残念です。 方法：P-GP阻害剤の開発がレビューされます。これには、開発されなくなった初期薬剤や、現在臨床試験中の第3世代の薬剤の議論が含まれます。 結果：第一世代の剤（例、シクロスポリン、ベラパミル）は容認できない毒性によって制限されていましたが、第二世代の剤（例えば、ヴァルスポダル、ビリコダル）は耐性が良くなりましたが、予測できない薬物動態相互作用と他のトランスポーターの相互作用によって混同されました。第3世代阻害剤（Tariquidar XR9576、Zosuquidar LY335979、Laniquidar R101933、およびONT-093）は、P-gpの効力と特異性が高い。さらに、これまでの薬物動態研究は、シトクロムP450 3A4薬物代謝に大きな影響を与えず、一般的な化学療法剤との臨床的に重要な薬物相互作用も示されていません。 結論：第3世代のP-GP阻害剤は、臨床試験で有望を示しています。これらの薬剤の継続的な開発は、P-GPを介したMDR反転の真の治療可能性を確立する可能性があります。
BACKGROUND: Multidrug resistance (MDR) is a significant obstacle to providing effective chemotherapy to many patients. Multifactorial in etiology, classic MDR is associated with the overexpression of P-glycoprotein (P-gp), resulting in increased efflux of chemotherapy from cancer cells. Inhibiting P-gp as a method to reverse MDR in cancer patients has been studied extensively, but the results have generally been disappointing. METHODS: The development of P-gp inhibitors is reviewed, including a discussion of early agents that are no longer being developed and third-generation agents that are currently in clinical trials. RESULTS: First-generation agents (eg, cyclosporin, verapamil) were limited by unacceptable toxicity, whereas second-generation agents (eg, valspodar, biricodar) had better tolerability but were confounded by unpredictable pharmacokinetic interactions and interactions with other transporter proteins. Third-generation inhibitors (tariquidar XR9576, zosuquidar LY335979, laniquidar R101933, and ONT-093) have high potency and specificity for P-gp. Furthermore, pharmacokinetic studies to date have shown no appreciable impact on cytochrome P450 3A4 drug metabolism and no clinically significant drug interactions with common chemotherapy agents. CONCLUSIONS: Third-generation P-gp inhibitors have shown promise in clinical trials. The continued development of these agents may establish the true therapeutic potential of P-gp-mediated MDR reversal.
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