スフィンゴシン1-リン酸受容体S1p（1）によるCa（2+）シグナル伝達の阻害（1）

リゾホスリン脂質であるスフィンゴシン1-リン酸（S1P）は、特定のGタンパク質共役受容体（GPCR）（S1P（1-5）、さらに3つの新たに同定されたS1P受容体）を活性化することにより、多数の細胞機能を調節します。G（I）共役S1P（1）受容体は、アデニリルシクラーゼを阻害し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ）と細胞移動を刺激し、血管の成熟に必要です。ここでは、S1P（1）が多くの細胞タイプでCa（2+）シグナル伝達を阻害することを報告します。S1p（1-3）を内因的に発現するHEK-293細胞では、S1P（1）の過剰発現は、細胞内遊離Ca（2+）濃度（[Ca（2+）]（i））を減少させました。Thapsigarginと同様に。S1P（1）の阻害性Ca（2+）シグナル伝達は、百日咳毒素（PTX）およびプロテインキナーゼC（PKC）阻害剤Gö6976によってブロックされ、ホルボールエステルと古典PKCアイソフォームの過剰発現によって模倣されました。S1P受容体を内因的に発現しないRH7777細胞で安定して発現するS1P（1）の活性化も、Ca（2+）の動員を自然に媒介することなく、Ca（2+）シグナル伝達を阻害しました。広く発現されたS1P受容体S1P（1）は、おそらくG（I）タンパク質および古典的なPKCアイソフォームを介してCa（2+）シグナル伝達を阻害すると結論付けられています。S1P（2）とのS1P（1）とS1P（2）との共発現は、S1P（1）の阻害効果を逆転させ、さらに単一の細胞型内に見られるS1P受容体サブタイプの特定の相互作用を示唆しています。

The lysophospholipid, sphingosine 1-phosphate (S1P), regulates a multitude of cellular functions by activating specific G protein-coupled receptors (GPCRs) (S1P(1-5), plus three newly identified S1P receptors). The G(i)-coupled S1P(1) receptor inhibits adenylyl cyclase, stimulates mitogen-activated protein kinases (MAP kinases) and cell migration, and is required for blood vessel maturation. Here, we report that S1P(1) inhibits Ca(2+) signalling in a number of cell types. In HEK-293 cells, which endogenously express S1P(1-3), overexpression of S1P(1) reduced intracellular free Ca(2+) concentration ([Ca(2+)](i)) increases induced by various receptor agonists as well as thapsigargin. The inhibitory Ca(2+) signalling of S1P(1) was blocked by pertussis toxin (PTX) and the protein kinase C (PKC) inhibitor, Gö6976, and imitated by phorbol ester and overexpression of classical PKC isoforms. Activation of S1P(1) stably expressed in RH7777 cells, which endogenously do not express S1P receptors, also inhibited Ca(2+) signalling, without mediating Ca(2+) mobilization on its own. It is concluded that the widely expressed S1P receptor S1P(1) inhibits Ca(2+) signalling, most likely via G(i) proteins and classical PKC isoforms. Co-expression of S1P(1) with S1P(3), but not S1P(2), reversed the inhibitory effect of S1P(1), furthermore suggesting a specific interplay of S1P receptor subtypes usually found within a single cell type.