アドレス配列で修飾されたダイノルフィン a 類似体の構造活性関係

ペプチド [Pro3]Dyn A(1-11)-NH2 2 は、オピオイド受容体に対して高い親和性 (K(i) = 2.4 nM) と 2000 倍を超える選択性を示します。このリガンドから C 末端残基を段階的に除去すると、その正に荷電した Arg 残基、特に Arg6 と Arg7 がカッパ受容体への結合に重要であることが示されました。7 アミノ酸より短い類似体は、オピオイド受容体に対する顕著な親和性を欠いていました。Dyn A の一連の切断型類似体との比較では、結合力の相対的な損失が 2 つのシリーズ間でわずかに異なるだけであることが示されました。中性残基 Ile8 および Pro10 は、カッパ受容体に対する親和性を大幅に損なうことなく除去できました。Pro3 類似体における追加の Arg 残基によるそれらの置換により、カッパ親和性が向上した類似体が得られました (例、[Pro3,Arg8]Dyn A(1-11)-NH2 20: K(i)(kappa) = 0.44 nM)。このタイプの修飾は、Pro3 類似体の高いカッパ選択性を損なうことはありませんでした。これらの発見は、カッパ受容体の推定上の第 2 細胞外ループ内の負に帯電したドメインが静電相互作用を通じてダイノルフィンの残基 6 ～ 11 を選択的に認識するという見解を裏付けています。親化合物 2 と同様に、類似体 20 および関連化合物はκアンタゴニスト特性を示しました。

The peptide [Pro3]Dyn A(1-11)-NH2 2 exhibits high affinity (K(i) = 2.4 nM) and over 2000-fold selectivity for the opioid receptor. Stepwise removal of the C-terminal residues from this ligand demonstrated that its positively charged Arg residues, particularly Arg6 and Arg7, were crucial for binding to the kappa receptor. Analogues shorter than seven amino acids lacked significant affinity for opioid receptors. Comparison with a series of truncated analogues of Dyn A showed that the relative losses in binding potency differed only slightly between the two series. The neutral residues Ile8 and Pro10 could be removed without significant loss in affinity for the kappa receptor. Their replacement, in the Pro3 analogue, with additional Arg residues led to analogues with improved kappa affinity (e.g., [Pro3,Arg8]Dyn A(1-11)-NH2 20: K(i)(kappa) = 0.44 nM). This type of modification did not compromise the high kappa selectivity of the Pro3 analogues. These findings support the view that a negatively charged domain in the putative second extracellular loop of the kappa receptor selectively recognizes residues 6-11 of dynorphin through electrostatic interactions. As with parent compound 2, analogue 20 and related compounds displayed kappa antagonist properties.