VEGF誘発性増殖の接触阻害には、血管内皮カドヘリン、ベータカテニン、およびホスファターゼDEP-1/CD148が必要です。

コンフルエントな内皮細胞は、VEGFの増殖シグナルにあまり反応しません。血管内皮カドヘリン（VE-カドヘリン）発現のみが異なる同性内皮細胞を比較するだけで、このタンパク質の存在は、VEGF誘導VEGF受容体（VEGFR）2リン酸化を減衰させることがわかりました。P120結合ドメインではなく、ベータカテニンで切り捨てられたVE-カドヘリンは、VEGFR-2と関連し、その不活性化を誘発することができません。ベータカテニンヌル内皮細胞は、VE-カドヘリンによって阻害されず、VEGFに依存しているため、このタンパク質は成長因子シグナル伝達を抑制するために必要であることを示しています。高細胞密度強化PTP 1（DEP-1）// CD148の優性陰性変異体、およびRNA干渉によるその発現の減少は、VEGFR-2リン酸化とMAPキナーゼ活性化を部分的に回復します。全体として、データは、VE-カドヘリンベータカテニン複合体がVEGFシグナル伝達の接触阻害に関与していることを示しています。VEGFで刺激すると、VEGFR-2は複合体と結合し、細胞細胞接触に濃縮され、DEP-1などの接合性ホスファターゼによって不活性化される可能性があります。まばらな細胞またはVE-カドヘリンヌル細胞では、この現象は発生できず、受容体は成長因子によって完全に活性化されます。

Confluent endothelial cells respond poorly to the proliferative signals of VEGF. Comparing isogenic endothelial cells differing for vascular endothelial cadherin (VE-cadherin) expression only, we found that the presence of this protein attenuates VEGF-induced VEGF receptor (VEGFR) 2 phosphorylation in tyrosine, p44/p42 MAP kinase phosphorylation, and cell proliferation. VE-cadherin truncated in beta-catenin but not p120 binding domain is unable to associate with VEGFR-2 and to induce its inactivation. beta-Catenin-null endothelial cells are not contact inhibited by VE-cadherin and are still responsive to VEGF, indicating that this protein is required to restrain growth factor signaling. A dominant-negative mutant of high cell density-enhanced PTP 1 (DEP-1)//CD148 as well as reduction of its expression by RNA interference partially restore VEGFR-2 phosphorylation and MAP kinase activation. Overall the data indicate that VE-cadherin-beta-catenin complex participates in contact inhibition of VEGF signaling. Upon stimulation with VEGF, VEGFR-2 associates with the complex and concentrates at cell-cell contacts, where it may be inactivated by junctional phosphatases such as DEP-1. In sparse cells or in VE-cadherin-null cells, this phenomenon cannot occur and the receptor is fully activated by the growth factor.