D18gトランスサイレチンは単量体であり、凝集が発生しやすく、血漿および脳脊髄液では検出できません：中枢神経系アミロイドーシスの処方箋ですか？

70を超えるトランスシレチン（TTR）変異は、中枢神経系（CNS）以外の組織のアミロイドーシスを促進します。対照的に、ハンガリー系の個人におけるD18G TTR変異は、CNSアミロイドーシスにつながります。D18Gは、他の疾患関連TTRバリアントとは異なり、これまでに過剰に発表された場合とは異なり、大腸菌に包摂体を形成します。包摂体からのD18gの変性と再構成は、WT TTRの工学的モノマーバージョンと比較して3.1 kcal/molによって不安定になっている折り畳まれたモノマーを提供します。TTRテトラマーの解離は通常、アミロイド形成の速度制限であるため、D18Gの単量体の性質により、そのアミロイド形成速度はWTよりも1000倍高速になります。D18Gが重度の早期発症の全身性アミロイドーシスにつながらないことは困惑しています。これは、これまでで最も不安定化されたTTRバリアントであり、2年目に開始を示すバリアントよりもそうです。代わりに、CNS障害は唯一の病理学的症状として5年間で観察されます。ただし、良性の全身堆積も観察されます。ヘテロ接合体D18G患者の血清と脳脊髄液（CSF）の分析はWT TTRのみを検出し、D18Gが分泌の前に急速に分解されたか、細胞内で分解されたかどうかを示しています。ヒト血漿中のD18G TTRの検出不能なレベルは、早期発症の全身性疾患がないことを説明しています。CNS疾患は、CNSがD18G凝集体のレベルを低くするために発生する可能性があります。あるいは、またはさらに、脈絡叢によって作られたD18gの一部は、局所的に高いサイロキシン（T（4））濃度によって一時的にテトラマル化され、CSFにシャペロンをかけて、解離とアミロイド形成を受けたCSFにシャペロンをかけることができると推測します。低T（4）CSF濃度。選択された小分子テトラマー安定剤は、D18Gを単量体凝集しやすい状態から非アミロイド形成テトラマーに変換できます。これは、TTR関連CNSアミロイドーシスに対する有用な治療戦略であることが証明される可能性があります。

Over 70 transthyretin (TTR) mutations facilitate amyloidosis in tissues other than the central nervous system (CNS). In contrast, the D18G TTR mutation in individuals of Hungarian descent leads to CNS amyloidosis. D18G forms inclusion bodies in Escherichia coli, unlike the other disease-associated TTR variants overexpressed to date. Denaturation and reconstitution of D18G from inclusion bodies afford a folded monomer that is destabilized by 3.1 kcal/mol relative to an engineered monomeric version of WT TTR. Since TTR tetramer dissociation is typically rate limiting for amyloid formation, the monomeric nature of D18G renders its amyloid formation rate 1000-fold faster than WT. It is perplexing that D18G does not lead to severe early onset systemic amyloidosis, given that it is the most destabilized TTR variant characterized to date, more so than variants exhibiting onset in the second decade. Instead, CNS impairment is observed in the fifth decade as the sole pathological manifestation; however, benign systemic deposition is also observed. Analysis of heterozygote D18G patient's serum and cerebrospinal fluid (CSF) detects only WT TTR, indicating that D18G is either rapidly degraded postsecretion or degraded within the cell prior to secretion, consistent with its inability to form hybrid tetramers with WT TTR. The nondetectable levels of D18G TTR in human plasma explain the absence of an early onset systemic disease. CNS disease may result owing to the sensitivity of the CNS to lower levels of D18G aggregate. Alternatively, or in addition, we speculate that a fraction of D18G made by the choroid plexus can be transiently tetramerized by the locally high thyroxine (T(4)) concentration, chaperoning it out into the CSF where it undergoes dissociation and amyloidogenesis due to the low T(4) CSF concentration. Selected small molecule tetramer stabilizers can transform D18G from a monomeric aggregation-prone state to a nonamyloidogenic tetramer, which may prove to be a useful therapeutic strategy against TTR-associated CNS amyloidosis.