ミトコンドリア膜過分極は、アポトーシスを起こしやすい表現型に向けて活性化されたTリンパ球をハイジャックします：HIVプロテアーゼ阻害剤の恒常性メカニズム

ミトコンドリア膜電位の減少は、活性化されたTリンパ球を含むアポトーシス細胞のマーカーであると仮定されています。最近、ウイルス感染とは独立して、HIVプロテアーゼ阻害剤がミトコンドリアの恒常性に影響を与えることによりリンパ球アポトーシスを妨げる可能性があることが実証されました。これらの効果の根底にあるメカニズムを分析するために、どちらかの受容体（抗FASなど）または非受容体（例：放射）を介したアポトーシス刺激のいずれかにさらされた安静および活性化ヒトPBLの両方で特定の研究が行われました。T細胞の活性化には、ミトコンドリア膜電位の有意な増加、または安静時の細胞では検出できない過分極が伴うことがわかりました。また、活性化されたTリンパ球においてのみHIVプロテアーゼ阻害剤によってアポトーシス障害が検出されました。これは明らかに、これらの薬物が活性化関連ミトコンドリアの過分極をブロックする能力によるものであり、これは細胞周期の進行の障害と並行していた。驚くべきことに、プロテアーゼ阻害剤はジドブジン媒介ミトコンドリア毒性も予防しました。最後に、ナイーブ患者からのHIV感染細胞は、活性化されたT細胞と同じように振る舞い、過分極ミトコンドリアを示しましたが、非常に活性な抗レトロウイルス療法（HIVプロテアーゼ阻害剤を含む）を下回る患者のリンパ球（HIVプロテアーゼ阻害剤を含む）は、静止細胞として反応するように見えました。これらの結果は、ミトコンドリアの過分極状態が、いわゆる活性化誘発細胞死に対するリンパ球の感作の前提条件を表している可能性があることを明確に示しています。彼らはまた、ミトコンドリアの過分極状態の誘導を妨げることにより、HIVプロテアーゼ阻害剤がウイルス感染とは無関係でさえも細胞生存をもたらす可能性があることを示唆しています。

A decrease of mitochondrial membrane potential has been hypothesized to be a marker of apoptotic cells, including activated T lymphocytes. It was recently demonstrated that HIV protease inhibitors, independently from any viral infection, can hinder lymphocyte apoptosis by influencing mitochondrial homeostasis. To analyze the mechanisms underlying these effects, a specific study was undertaken in both resting and activated human PBL exposed to either receptor (e.g., anti-Fas)- or nonreceptor (e.g., radiation)-mediated apoptotic stimuli. T cell activation was found to be accompanied by a significant increase in mitochondrial membrane potential, or hyperpolarization, which was undetectable in resting cells. We also detected apoptotic hindering by HIV protease inhibitors only in activated T lymphocytes. This was apparently due to the ability of these drugs to block activation-associated mitochondria hyperpolarization, which, in turn, was paralleled by an impairment of cell cycle progression. Remarkably, protease inhibitors also prevented zidovudine-mediated mitochondrial toxicity. Finally, HIV-infected cells from naive patients behaved identically to activated T cells, displaying hyperpolarized mitochondria, while lymphocytes from patients under highly active antiretroviral therapy (which included HIV protease inhibitors) seemed to react as resting cells. Altogether these results clearly indicate that the hyperpolarization state of mitochondria may represent a prerequisite for the sensitization of lymphocytes to the so-called activation-induced cell death. They also suggest that HIV protease inhibitors, by interfering with induction of the mitochondrial hyperpolarization state, can result in cell survival even independent of any viral infection.