ヒト赤血球におけるMRP1様流出活性の阻害剤としてのフラボノイド 構造活性相関研究

ヒト赤血球からの 2',7'-ビス-(カルボキシプロピル)-5(6)-カルボキシフルオレセイン (BCPCF) の流出を阻害するフラボノイド (イソフラボン、フラボン、およびフラバノン) の効力が調査されました。構造活性相関分析により、最も強力な阻害剤は、環 A の 8 位に疎水性のプレニル、ゲラニル、またはラバンジュリル基 (および 5 位と 7 位にヒドロキシル基) を持つフラバノンの中で見つかることが示されました。 環 B の 5' 位のプレニル基または 4' ～ 5' 位のスチルベンは、阻害剤の効力をさらに高めるようです。最も効果的なフラバノンであるユークレスタフラバノン A とソフォラフラバノン H は、ゲニステインよりも約 20 倍効果があり、3 microM (60 分、37 ℃) で BCPCF 流出の 50% 阻害 (IC50) を誘導しました。これは、既知の MRP1 (ABCC1) 阻害剤であるベンズブロマロン (4 μM) の IC50 に匹敵し、インドメタシン (10 μM) の IC50 よりも低いです。BCPCF 流出は主に MRP1 活性によるものであることが示唆されています。我々の結果は、フラボノイドの分子構造が強力なMRP1阻害剤の開発に有望な基盤を提供することを示しています。

The potency of flavonoids (isoflavones, flavones, and flavanones) to inhibit efflux of 2',7'-bis-(carboxypropyl)-5(6)-carboxyfluorescein (BCPCF) from human erythrocytes was investigated. Structure-activity relationship analysis showed that the strongest inhibitors were found among flavanones bearing a hydrophobic prenyl, geranyl, or lavandulyl group at position 8 (and hydroxyl groups at 5 and 7) in ring A. A prenyl group at position 5' or stilbene at positions 4'-5' in ring B further seemed to increase inhibitor potency. The most efficient flavanones, euchrestaflavanone A and sophoraflavanone H, were approximately 20 times more efficient than genistein, and induced 50% inhibition of BCPCF efflux (IC50) at 3 microM (60 min, 37 degrees C). This is comparable to IC50 of benzbromarone (4 microM) and lower than IC50 of indomethacin (10 microM), both known MRP1 (ABCC1) inhibitors. It is suggested that BCPCF efflux is mainly due to MRP1 activity. Our results indicate that flavonoid molecular structure provides a promising base for development of potent MRP1 inhibitors.