Oxi4503、新規血管標的剤：Combretastatin A-4リン酸と比較した血流と抗腫瘍活性への影響

Combretastatin A1の二リン酸プロドラッグであるOxi4503は、combretastatinファミリーの新規血管標的剤です。このファミリーのもう1つのメンバーであるCombretastatin A-4リン酸（Ca4p）は、臨床試験ですでに評価されている、よく特徴付けられた血管標的剤です。Oxi4503による腫瘍血管標的の可能性は、マウスシステムで評価されました。このアプローチは、確立された腫瘍血管系を閉鎖し、広範な腫瘍細胞壊死の発生につながることを目的としています。oxi4503の血管効果は、S.Cで評価されました。SCIDマウスおよび通常の組織の範囲におけるMDA-MB-231腺癌およびMHEC5-Tヘマンギオ内皮腫。血流はi.v.によって測定されました。蛍光ビーズの注入、一方、定量的蛍光顕微鏡検査を使用して、腫瘍切片の血流の空間的不均一性を測定しました。Oxi4503は、43 mg/kgのCa4Pとは対照的に、ED50を3 mg/kgのED50で用量依存パターンで腫瘍血管の閉鎖を誘導しました。定量的蛍光顕微鏡検査により、Oxi4503は腫瘍血流の空間的不均一性を増加させることが示されました。OXI4503は、中央領域よりも少ない末梢腫瘍領域に影響を与えましたが、これは中央領域のみが影響を受けたCA4Pで見られるほど顕著ではありませんでした。6 mg/kgの用量でのOxi4503の投与によって誘発される血管シャットダウンは、治療後24時間後の広範な細胞損失をもたらし、腫瘍の成長に大きな影響を与えました。腫瘍の成長は、12.5 mg/kgを超えるOxi4503を超える用量で完全に抑制されましたが、25 mg/kgを超える用量は、一部の動物で腫瘍の退縮と完全な退行さえ示しました。これらの結果は、腫瘍の血管標的剤としてOxi4503を使用することで有望です。さらに、単一の薬剤として投与された場合の強力な抗腫瘍効果は、CA4Pとは異なる活動プロファイルを示唆しています。

Oxi4503, which is the diphosphate prodrug of combretastatin A1, is a novel vascular targeting agent from the combretastatin family. Another member of this family, Combretastatin A-4 phosphate (CA4P), is a well-characterized vascular targeting agent already being evaluated in clinical trials. The potential for tumor vascular targeting by Oxi4503 was assessed in a mouse system. This approach aims to shut down the established tumor vasculature, leading to the development of extensive tumor cell necrosis. The vascular effects of Oxi4503 were assessed in the s.c. implanted MDA-MB-231 adenocarcinoma and the MHEC5-T hemangio-endothelioma in SCID mice and in a range of normal tissues. Blood flow was measured by i.v. injection of fluorescence beads, while quantitative fluorescence microscopy was used to measure the spatial heterogeneity of blood flow in tumor sections. Oxi4503 induced the shutdown of tumor blood vessels in a dose-dependent pattern with an ED50 at 3 mg/kg in contrast to 43 mg/kg of CA4P. Quantitative fluorescence microscopy showed that Oxi4503 increased the spatial heterogeneity in tumor blood flow. Oxi4503 affected peripheral tumor regions less than central regions, although this was not as pronounced as seen with CA4P, where only central regions were affected. The vascular shutdown induced by administration of Oxi4503 at a dose of 6 mg/kg resulted in extensive cell loss 24 hours following treatment, which translated into a significant effect on tumor growth. Tumor growth was completely repressed at doses above 12.5 mg/kg of Oxi4503, while doses above 25 mg/kg showed tumor regression and even complete regression in some animals. These results are promising for the use of Oxi4503 as a tumor vascular targeting agent. Moreover the potent antitumor effect when administered as a single agent suggests a different activity profile than CA4P.