リチウム作用の新しい標的として、ショウジョウバエ・インディのオーソログであるヒトナトリウム共役クエン酸輸送体、

NACT（ナトリウム結合クエン酸トランスポーター）は、クエン酸細胞摂取を媒介する哺乳類で最近​​同定されたNa（+） - 結合したクエン酸塩輸送体です。それは主に肝臓で表現されています。NACTは、ショウジョウバエのインディ（私はまだ死んでいない）遺伝子の産物に構造的および機能的に関連しており、その機能障害は寿命の拡張につながります。ここでは、NACTがヒト肝臓細胞における脂肪合成のためにクエン酸細胞外の利用を媒介し、プロセスがリチウムによって刺激されることを示しています。NACTの輸送機能は、双極性障害のためにリチウムで治療された人間に見られる濃度でリチウムによって強化されます。双極性障害の治療に使用される他の2つの薬物であるバルプロ酸とカルバマゼピンは、NACTの機能に影響を与えません。Li+の刺激効果は、他の動物種のNACTがLi+によって阻害されるか、影響を受けていないため、ヒトNACTに特異的です。データはまた、4つのNa（+） - ヒトNACTの結合部位のうち2つがLi+によって占有され、刺激効果を生成することを示唆しています。治療的に関連する濃度でのリチウムによるヒトのNACTの刺激は、潜在的な臨床的意味を持ちます。また、ここでは、ヒトNACT遺伝子のコドン-500（TTT-> CTT）の単一の塩基突然変異が、フェニルアラニンをロイシンに置き換えることにつながり、輸送機能を刺激し、リチウムの刺激効果を廃止することを示しています。これは、ヒトの遺伝的変異が輸送体の構成的活性の変化につながり、関連する臨床的結果をもたらす可能性を高めます。

NaCT (sodium-coupled citrate transporter) is an Na(+)-coupled citrate transporter identified recently in mammals that mediates the cellular uptake of citrate. It is expressed predominantly in the liver. NaCT is structurally and functionally related to the product of the Indy (I'm not dead yet) gene in Drosophila, the dysfunction of which leads to lifespan extension. Here, we show that NaCT mediates the utilization of extracellular citrate for fat synthesis in human liver cells, and that the process is stimulated by lithium. The transport function of NaCT is enhanced by lithium at concentrations found in humans treated with lithium for bipolar disorders. Valproate and carbamazepine, two other drugs that are used for the treatment of bipolar disorder, do not affect the function of NaCT. The stimulatory effect of Li+ is specific for human NaCT, since NaCTs from other animal species are either inhibited or unaffected by Li+. The data also suggest that two of the four Na(+)-binding sites in human NaCT may become occupied by Li+ to produce the stimulatory effect. The stimulation of NaCT in humans by lithium at therapeutically relevant concentrations has potential clinical implications. We also show here that a single base mutation in codon-500 (TTT-->CTT) in the human NaCT gene, leading to the replacement of phenylalanine with leucine, stimulates the transport function and abolishes the stimulatory effect of lithium. This raises the possibility that genetic mutations in humans may lead to alterations in the constitutive activity of the transporter, with associated clinical consequences.