ヒト多剤耐性タンパク質MRP4は、プロスタグランジンエフラックストランスポーターとして機能し、非ステロイド性抗炎症薬によって阻害されます

プロスタグランジンは、さまざまな生理学的および病態生理学的プロセスに関与していますが、細胞からのプロスタグランジン放出のメカニズムは完全には理解されていません。膜透過性は低いものの、プロスタグランジンは、受動拡散により細胞を出ると考えられています。プロスタグランジンとATP結合カセット（ABC）トランスポーターABCC [多剤耐性タンパク質（MRP）]膜輸出ポンプファミリーのメンバーとの相互作用を調査しました。昆虫細胞またはHEK293細胞に由来する内側の膜小胞では、MRP4はプロスタグランジンE1（PGE1）およびPGE2の時間依存およびATP依存性の取り込みを触媒しました。対照的に、MRP1、MRP2、MRP3、およびMRP5はPGE1またはPGE2を輸送しませんでした。PGE1およびPGE2のMRP4を介した輸送は、それぞれ2.1および3.4 microMのkm値を持つ飽和動態を示しました。さらなる研究により、PGF1alpha、PGF2Alpha、PGA1、およびThrombobsane B2がMRP4の高親和性阻害剤（したがっておそらく基質）であることが示されました。さらに、いくつかの非ステロイド性抗炎症薬は、MRP1を阻害しなかった濃度でMRP4の強力な阻害剤でした。プロスタグランジントランスポーターPGTを発現する細胞では、PGE1およびPGE2の定常状態の蓄積がMRP4発現に比例して減少しました。MRP4特異的RNA干渉コンストラクトによるMRP4の阻害またはインドメタシンによる阻害により、この蓄積欠損が逆転しました。一緒に、これらのデータは、MRP4が細胞からプロスタグランジンを放出できることを示唆しており、プロスタグランジン合成の阻害に加えて、一部の非ステロイド性抗炎症薬もこの放出を阻害することで作用する可能性があることを示唆しています。

Prostaglandins are involved in a wide variety of physiological and pathophysiological processes, but the mechanism of prostaglandin release from cells is not completely understood. Although poorly membrane permeable, prostaglandins are believed to exit cells by passive diffusion. We have investigated the interaction between prostaglandins and members of the ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCC [multidrug resistance protein (MRP)] family of membrane export pumps. In inside-out membrane vesicles derived from insect cells or HEK293 cells, MRP4 catalyzed the time- and ATP-dependent uptake of prostaglandin E1 (PGE1) and PGE2. In contrast, MRP1, MRP2, MRP3, and MRP5 did not transport PGE1 or PGE2. The MRP4-mediated transport of PGE1 and PGE2 displayed saturation kinetics, with Km values of 2.1 and 3.4 microM, respectively. Further studies showed that PGF1alpha, PGF2alpha, PGA1, and thromboxane B2 were high-affinity inhibitors (and therefore presumably substrates) of MRP4. Furthermore, several nonsteroidal antiinflammatory drugs were potent inhibitors of MRP4 at concentrations that did not inhibit MRP1. In cells expressing the prostaglandin transporter PGT, the steady-state accumulation of PGE1 and PGE2 was reduced proportional to MRP4 expression. Inhibition of MRP4 by an MRP4-specific RNA interference construct or by indomethacin reversed this accumulation deficit. Together, these data suggest that MRP4 can release prostaglandins from cells, and that, in addition to inhibiting prostaglandin synthesis, some nonsteroidal antiinflammatory drugs might also act by inhibiting this release.