アルドステロン脱出現象中の腎臓のNHE3、NKCC2、およびNCCの存在量の調節：NOの役割

アルドステロン誘発性腎NaCl保持からの脱出は、血漿アルドステロンレベルが不適切に上昇している病態生理学的状態、例えば原発性アルドステロン症で重要な恒常性メカニズムです。我々の以前の研究は、遠位複雑な尿細管のチアジド感受性Na-CL共輸送体（NCC）の存在量の顕著な抑制の結果として、脱出プロセスが主に発生することを実証しましたが、タンパク質存在量の逆説的な増加も実証しています。近位尿細管（NHE3）の頂端Na/H交換器。本研究では、NHE3の増加を確認し、ANG IIを介したNaCl保持からの脱出でNHE3タンパク質の存在量の同様の増加が起こることも示しました。NHE3の観察されたアップレギュレーションにおける一酸化窒素（NO）の潜在的な役割を調査するために、ノーシンターゼ阻害剤であるNg-Nitro-L-アルギニンメチルエステル（L-NAME）の重ね合わせてアルドステロンエスケープ実験を繰り返しました。L-Name注入は、NHE3タンパク質の存在量の増加を廃止しました。さらに、異なる実験では、シンターゼ阻害は、単純なアルドステロンエスケープでは見られない、厚い上昇肢のNa-K-2Cl共輸送体（NKCC2）の存在量の関連する減少を明らかにしました。ただし、アルドステロンエスケープで通常見られるNCC存在量の減少をブロックしていないシンターゼ阻害はありませんでした。さらに、アルドステロン処理ラットのL-NAME注入は、対応するmRNAレベルに変化することなく、NHE3とNKCC2タンパク質の両方の存在量の両方を著しく減少させました。腎臓のNHE3およびNKCC2タンパク質の存在量は、NOによって積極的に調節されており、アルドステロンエスケープ現象で見られるNHE3の存在量の増加は依存していないと結論付けています。

Escape from aldosterone-induced renal NaCl retention is an important homeostatic mechanism in pathophysiological states in which plasma aldosterone levels are inappropriately elevated, e.g., in primary aldosteronism. Our previous studies demonstrated that the escape process occurs largely as a result of a marked suppression of the abundance of the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter (NCC) of the distal convoluted tubule but have also demonstrated a paradoxical increase in the protein abundance of the apical Na/H exchanger of the proximal tubule (NHE3). In the present study, we confirmed the increase in NHE3 and also showed that a similar increase in NHE3 protein abundance occurs in escape from ANG II-mediated NaCl retention. To investigate the potential role of nitric oxide (NO) in the observed upregulation of NHE3, we repeated the aldosterone escape experiment with a superimposed infusion of a NO synthase inhibitor, NG-nitro-l-arginine methyl ester (l-NAME). l-NAME infusion abolished the increase in NHE3 protein abundance. Furthermore, in a different experiment, NO synthase inhibition uncovered an associated decrease in the abundance of the Na-K-2Cl cotransporter (NKCC2) of the thick ascending limb, not seen with simple aldosterone escape. However, NO synthase inhibition did not block the decrease in NCC abundance normally seen with aldosterone escape. Furthermore, l-NAME infusion in aldosterone-treated rats markedly decreased both NHE3 and NKCC2 protein abundance, without changes in the corresponding mRNA levels. We conclude that NHE3 and NKCC2 protein abundances in kidney are positively regulated by NO and that the increase in NHE3 abundance seen in the aldosterone escape phenomenon is NO dependent.