ビンカアルカロイドの前臨床および臨床薬理学

ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンを含むビンカアルカロイドは、単一薬剤として、または他の薬物と組み合わせて、広く使用されている抗腫瘍薬です。これらの細胞周期依存性剤の作用メカニズムは、微小管へのチューブリン重合の阻害です。さまざまなin vivoおよびin vitroモデルを使用して、このクラスの抗腫瘍薬の薬理学的行動を調査するために、動物やin vitroモデルを使用して多くの研究が行われています。細胞薬理学の研究は、ビンカアルカロイドが受動的拡散やエネルギーおよび温度依存性の活性輸送システムを含む複数のメカニズムによって輸送されることを示しています。さらに、薬物の活性流出は、ビンカアルカロイドに対するP糖タンパク質媒介多剤耐性に関与しています。この現象は、in vivoおよびin vitroで、カルシウム拮抗薬とカルモジュリン阻害剤によって調節される場合があります。静脈内ボーラス注射、連続注入、および経口投与後のビンカアルカロイドの臨床薬物動態は、大きな総分布、高総プラズマクリアランス、長期末端除去半生命の大規模な総量によって特徴付けられます。胆道排泄は主な排出経路であり、尿中排泄が低い。ヴィンカアルカロイドの薬物動態パラメーターは時間的および用量依存的であり、個人間および個人内の変動が観察されています。ヒト肝P-450IIIAシトクロムは、ビンデシン、ビンブラスチン、およびおそらく他のビンカアルカロイドの代謝に関与しています。したがって、癌化学療法の併用薬物を採用する場合、薬物薬物相互作用の可能性を考慮する必要があります。ヴィンカアルカロイドの新しい半合成類似体の発達とヴィンカアルカロイドとモノクローナル抗体の共役は、抗腫瘍活性が増加し、臨床毒性が少ない誘導体をもたらす可能性があります。

Vinca alkaloids, including vinblastine, vincristine, vindesine and vinorelbine, are widely used antineoplastic drugs, either as single agents or in combination with other drugs. The mechanism of action of these cell cycle-dependent agents is the inhibition of tubulin polymerisation into microtubules. Numerous studies have been conducted in animals and humans, using various in vivo and in vitro models, to investigate the pharmacological behaviour of this class of antitumour drug. Studies in cellular pharmacology demonstrate that vinca alkaloids are transported by multiple mechanisms, including passive diffusion and energy- and temperature-dependent active transport systems. Moreover, active efflux of drug is involved in the P-glycoprotein-mediated multidrug resistance to vinca alkaloids. This phenomenon may be modulated, in vivo and in vitro, by calcium antagonists and calmodulin inhibitors. The clinical pharmacokinetics of vinca alkaloids after intravenous bolus injection, continuous infusion and oral administration are characterised by a large apparent total volume of distribution, high total plasma clearance and long terminal elimination half-life. Biliary excretion is the main elimination pathway, with low urinary excretion. Pharmacokinetic parameters of vinca alkaloids are time- and dose-dependent, and large inter- and intra-individual variabilities have been observed. Human hepatic P-450IIIA cytochromes are involved in the metabolism of vindesine, vinblastine and probably other vinca alkaloids. Therefore, the possibility of drug-drug interactions must be considered when coadministering drugs in combination cancer chemotherapy. Development of newer semisynthetic analogues of vinca alkaloids and conjugation of vinca alkaloids with monoclonal antibodies may result in derivatives with increased antitumour activity and less clinical toxicity.