内因性プロスタグランジンI2は、カルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出を通じて神経緊急システムを調節します

背景：以前、感覚神経を含む軽度の刺激性の感作カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）によって生成され、エタノールに対するCGRPおよび胃粘膜の保護を促進したことを以前に報告しました。カプサイシンの投与は、神経緊急システムと呼ばれる原発性感覚ニューロンからのCGRPの即時放出を通じて、エタノール誘導胃粘膜損傷を阻害しました。本研究では、プロスタグランジンI受容体ノックアウトマウス（IP（ - / - ））を使用して、内因性プロスタグランジンI（2）がカプサイシンの細胞保護作用も調節するかどうかをテストしました。 方法：ウレタン（1.225 g/kg）で麻酔したIP（ - / - ）またはその野生型の対応物（IP（+/+））を、食道および十二指腸の辺から二重にカニューレを挿入し、ガソリン粘膜から二重にカニューレを挿入しました。生理学的生理食塩水で灌流（1 ml/min）。灌流酸塩は、50％エタノール単独、またはカプサイシンを含む50％エタノール（約1600ミクロm）に変更されました。負傷した領域は、各灌流実験の終わりに推定されました。一部の動物では、CGRP-（8-37）、CGRP拮抗薬（0.3 mg/kg）、またはインドメタシン（1 mg/kg）を静脈内注射してから、50％エタノールを含むカプサイシンを含む灌流しました。 結果：カプサイシンは、負傷した地域を線量依存的に阻害しました。50％のエタノール（480マイクロM）を含む50％のエタノールは、50％のエタノールだけではそうではありませんでしたが、胃内レベルのCGRPをすぐに増加させました。エタノールに対するカプサイシン（480ミクロM）の保護作用は、CGRP-（8-37）の静脈内注射により完全に廃止されました。インドメタシンはまた、カプサイシンの保護作用を阻害し、これには胃内CGRPのレベルの低下が伴いました。プロスタグランジンE（2）の胃内レベルは、カプサイシン治療によって増加しませんでしたが、プロスタグランジンI（2）の代謝物である6-Keto-Prostaglandin F（1alpha）のレベルは著しく増加しました。カプサイシンを含むカプサイシンを含むエタノールに応答して胃内CGRPレベルを増加させる能力が欠けているIP（ - / - ）でカプサイシンの保護作用は観察されませんでした。未処理のIP（ - / - ）からの胃のCGRP含有量は、IP（+/+）の胃含有量と違いはありませんでした。カプサイシン（160マイクロM）とベラプロストナトリウム（PGI（2）アナログ、2.5マイクロG/mL）の胃内灌流とともに、エタノール誘発性損傷に対する保護の強化が示されました。この強化された保護は、CGRP-（8-37）の静脈内注射によって完全にブロックされました。 結論：現在の結果は、内因性プロスタグランジンI（2）が、CGRP放出の増強を通じてエタノール誘発性胃粘膜損傷に対するカプサイシン媒介神経緊急系の保護作用を強化することを示唆しています。

BACKGROUND: We previously reported that endogenous prostaglandin I(2), generated by a mild irritant, sensitised calcitonin gene related peptide (CGRP) containing sensory nerves and facilitated the release of CGRP and gastric mucosal protection against ethanol. Administration of capsaicin also inhibited ethanol induced gastric mucosal injury through immediate release of CGRP from primary sensory neurones, which is termed the neural emergency system. In the present study, we tested whether endogenous prostaglandin I(2) also modulates the cytoprotective action of capsaicin using prostaglandin I receptor knockout mice (IP(-/-)). METHODS: The stomachs of IP(-/-) or their wild-type counterparts (IP(+/+)), anaesthetised with urethane (1.225 g/kg), were doubly cannulated from the oesophageal and duodenal sides, and the gastric mucosa was perfused (1 ml/min) with physiological saline. Perfusate was changed to 50% ethanol alone, or 50% ethanol containing capsaicin (16 approximately 1600 micro M). The injured area was estimated at the end of each perfusion experiment. In some animals, CGRP-(8-37), a CGRP antagonist (0.3 mg/kg), or indomethacin (1 mg/kg) was intravenously injected before perfusion of 50% ethanol containing capsaicin. RESULTS: Capsaicin inhibited the injured area in a dose dependent manner. Fifty per cent ethanol containing capsaicin (480 micro M) immediately increased intragastric levels of CGRP although 50% ethanol alone did not. The protective action of capsaicin (480 micro M) against ethanol was completely abolished by intravenous injection of CGRP-(8-37). Indomethacin also inhibited the protective action of capsaicin, and this was accompanied by reduced levels of intragastric CGRP. Intragastric levels of prostaglandin E(2) were not increased by capsaicin treatment but those of 6-keto-prostaglandin F(1alpha), a metabolite of prostaglandin I(2), were markedly increased. No protective action of capsaicin was observed in IP(-/-) which lacked the ability to increase intragastric CGRP levels in response to ethanol containing capsaicin. The CGRP content of the stomach from untreated IP(-/-) did not differ from those in IP(+/+). Capsaicin (160 micro M) together with intragastric perfusion of beraprost sodium (PGI(2) analogue, 2.5 micro g/ml) showed enhanced protection against ethanol induced injury. This enhanced protection was completely blocked by intravenous injection of CGRP-(8-37). CONCLUSIONS: The present results suggest that endogenous prostaglandin I(2) enhances the protective action of the capsaicin mediated neural emergency system against ethanol induced gastric mucosal injury through enhancement of CGRP release.