P450アロマターゼ阻害剤レトロゾールによるエストロゲン作用の抑制の影響骨ミネラル密度と思春期の少年の骨代謝回転

男性の発育ピーク骨量の調節におけるエストロゲン（E）の重要な役割は、それぞれE受容体アルファまたはP-450アロマターゼ酵素の欠損によりEに応答することもエストロゲンを産生することもできない若い成人男性が報告されたことで確認された。これらの男性は、アンドロゲン濃度が正常または正常を超えているにもかかわらず、骨塩密度（BMD）が大幅に減少しており、アロマターゼ欠損症の男性ではEの投与によりBMDが改善されましたが、テストステロン（T）は効果がありませんでした。新しい P450 アロマターゼ阻害剤はさまざまな成長障害の治療薬となる可能性があるため、E 作用の抑制がピーク骨量の発生に及ぼす影響を綿密に評価する必要があります。この研究では、思春期の少年の骨代謝に対する E 合成の抑制の影響を調査しました。体質的に思春期が遅れる合計23人の少年が、Tとプラセボ、またはTと特異的で強力なP450アロマターゼ阻害剤レトロゾールの投与を受ける群に無作為に割り付けられた。腰椎と大腿骨頸部のBMDを測定しました。骨吸収は、2 つの異なる方法 (CTx および ICTP) で I 型コラーゲンの架橋カルボキシ末端テロペプチドの血清濃度を測定することによって研究され、骨形成は、I 型プロコラーゲンのカルボキシ末端プロペプチド (PICP)、オステオカルシン、そしてアルカリホスファターゼ。我々は以前、T とプラセボによる治療中にアンドロゲンと E の濃度が増加することを実証しました。T とレトロゾールによる治療中、E 濃度は治療前のレベルに留まりましたが、アンドロゲン濃度は増加しました。T濃度の増加は、Tおよびプラセボによる治療時よりも5倍以上高かった。治療群間で、骨塩含有量、BMD、または真の体積BMDの推定値である骨塩見掛け密度の変化に有意差は観察されませんでした。腰椎の骨ミネラルの見かけの密度は、両方の治療グループで増加しました。しかし、T+レトロゾール治療グループでは、統計的に有意な増加はレトロゾール治療中止後わずか6か月でした。T およびプラセボによる治療中に、すべての骨吸収および骨形成マーカーが増加しました。T とレトロゾールによる治療中、CTx、PICP、およびオステオカルシンは変化しませんでしたが、ICTP とアルカリホスファターゼは増加しました。したがって、思春期の少年に対するこの新しい P450 アロマターゼ阻害剤による 1 年間の治療は、ピーク骨量の発達に重大な悪影響を与える可能性は低いです。ただし、そのような影響、特にまれな影響や軽微な影響を説得力を持って除外するには、より大きなサンプルサイズでの研究が必要になります。したがって、P450 アロマターゼ阻害剤による治療中の骨代謝の綿密な追跡調査は依然として保証されています。

The essential role of estrogen (E) in regulation of developing peak bone mass in males was confirmed when young adult men were described who cannot respond to or produce E because of defective E receptor alpha or P-450 aromatase enzyme, respectively. These men had significantly reduced bone mineral density (BMD) despite normal or supranormal androgen concentrations, and E administration improved BMD in the men with aromatase deficiency, whereas testosterone (T) was ineffective. Because new P450 aromatase inhibitors may prove to be potential drugs in various growth disorders, the effect of suppression of E action on developing peak bone mass has to be closely evaluated. In this study, we explored the effects of suppression of E synthesis on bone metabolism in pubertal boys. A total of 23 boys with constitutional delay of puberty were randomized to receive T and placebo or T and a specific and potent P450 aromatase inhibitor, letrozole. We determined BMD in the lumbar spine and the femoral neck. Bone resorption was studied by measuring the serum concentration of cross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen by two different methods (CTx and ICTP), and bone formation by determining the serum concentrations of carboxyterminal propeptide of type I procollagen (PICP), osteocalcin, and alkaline phosphatase. We demonstrated previously that, during treatment with T and placebo, the concentrations of androgens and E increased. During treatment with T and letrozole, the E concentrations remained at the pretreatment level, but the androgen concentrations increased; the increase in the T concentration was more than 5-fold higher than during treatment with T and placebo. We did not observe any significant differences in the changes in bone mineral content, BMD, or bone mineral apparent density, an estimate of true volumetric BMD, between the treated groups. Lumbar spine bone mineral apparent density increased in both treated groups; but in the T- plus letrozole-treated group, the increase was statistically significant only 6 months after discontinuation of letrozole treatment. All bone resorption and formation markers increased during treatment with T and placebo. During treatment with T plus letrozole, CTx, PICP, and osteocalcin remained unchanged, whereas ICTP and alkaline phosphatase increased. Thus, 1-yr treatment with this new P450 aromatase inhibitor in pubertal boys is unlikely to be associated with any major harmful effect on developing peak bone mass. However, to convincingly exclude such effects, particularly rare or minor ones, will require a study with a larger sample size; and thus, close follow-up of bone metabolism during treatment with P450 aromatase inhibitors is still warranted.