1,2-ジクロロベンゼン誘発性肝毒性中のクッファー細胞活性化における肝細胞酸化ストレスの役割

産業溶媒である1,2-ジクロロベンゼン（1,2-DCB）は、肝毒性物質です。肝臓の2つの酸化イベントは、1,2-DCB誘発性肝臓損傷の一因となります：初期肝細胞酸化ストレス、それに続いて炎症反応に関連する酸化ストレスが続きます。初期の肝細胞酸化イベントは、肝細胞内の分子プロセスと細胞プロセスを引き起こし、クッファー細胞（KC）の活性化と炎症カスケードのアップレギュレーションに寄与する因子の産生につながると仮定します。1,2-DCBの分子効果を調査するために、Fischer-344（F-344）およびSprague-Dawley（SD）ラット肝細胞の一次培養物を1,2-DCB（3.6-12.4 Mumol）とインキュベートし、酸化剤促進転写因子因子タンパク質-1（AP-1）のDNA結合活性の増強を検査しました。（NF-kappab）、および電気泳動応答元素（EPRE）、およびケモカインサイトカイン誘発性好中球ケモ誘引剤（CINC）の産生と放出。F-344ラット肝細胞では、対照と比較した場合、AP-1およびNF-Kappabの活性は1,2-DCB治療の6時間x 6時間も増加しました。EPREの核転座も3倍増加し、1,2-DCB治療の2時間後に発生しました。これらのイベントは、1,2-DCBとインキュベートしたSDラット肝細胞よりもF-344の方が大きかった。さらに、F-344ラット肝細胞は、1,2-DCBとのインキュベーション後にCINCを産生および放出しましたが、SDラット肝細胞はそうではありませんでした。最後に、1,2-DCB処理のF-344ラット肝細胞からの条件付き培地は、NF-Kappab結合活性の強化と一酸化窒素産生の増加によって決定されるKC活性を刺激しました。集合的に、これらのデータは、1,2-DCB誘発性肝毒性のメカニズムが細胞間コミュニケーションを伴うことを示唆しています。これにより、肝細胞が妥協すると、酸化感受性のケモカインとサイトカインの生産と放出を介してKC活性化を示す可能性があります。

1,2-dichlorobenzene (1,2-DCB), an industrial solvent, is a known hepatotoxicant. Two oxidative events in the liver contribute to 1,2-DCB-induced liver injury: an initial hepatocellular oxidative stress, followed by oxidant stress associated with an inflammatory response. We hypothesize that the initial hepatocellular oxidative event triggers molecular and cellular processes within hepatocytes that lead to the production of factors that contribute to Kupffer cell (KC) activation and upregulation of the inflammatory cascade. To investigate the molecular effects of 1,2-DCB, primary cultures of Fischer-344 (F-344) and Sprague-Dawley (SD) rat hepatocytes were incubated with 1,2-DCB (3.6-12.4 mumol) and examined for enhanced DNA-binding activity of the oxidant-sensitive transcription factors activator protein-1 (AP-1), nuclear factor-kappa B (NF-kappaB), and electrophile responsive element (EpRE), and production and release of the chemokine cytokine-induced neutrophil chemoattractant (CINC). In F-344 rat hepatocytes, the activities of AP-1 and NF-kappaB were increased by as much as 3-fold by 6 h of 1,2-DCB treatment, when compared to control. Nuclear translocation of EpRE was also enhanced by 3-fold and occurred 2 h following 1,2-DCB treatment. These events were greater in F-344 than in SD rat hepatocytes incubated with 1,2-DCB. Moreover, F-344 rat hepatocytes produced and released CINC following incubation with 1,2-DCB, but SD rat hepatocytes did not. Lastly, conditioned media from 1,2-DCB-treated F-344 rat hepatocytes stimulated KC activity as determined by enhanced NF-kappaB-binding activity and increased nitric oxide production. Collectively, these data suggest that the mechanisms of 1,2-DCB-induced hepatotoxicity involve intercellular communication whereby compromised hepatocytes may signal KC activation via the production and release of oxidant-sensitive chemokines and cytokines.