ベンゾチアゾールケトンを含むジペプチドベースの遷移状態類似体のヒトマスト細胞トリプターゼの強力で小分子阻害剤抗耐性作用

ヒトマスト細胞トリプターゼの阻害剤（EC 3.4.21.59）は、アレルギー性または炎症性障害を治療する治療的可能性を秘めています。ヘテロサイクル活性化ケトン群を有する遷移状態の模倣学を調査し、特にベンゾチアゾールケトン（2S）-6（RWJ-56423）を、A K（I）値を伴う強力で可逆的で低分子量トリプターゼ阻害剤として特定しました。10 nmの。（2s）-6の硫酸塩塩の単結晶X線分析により、立体化学が確認されました。類似体12および15-17も強力なトリプターゼ阻害剤です。RWJ-56423はトリプシン（K（I）= 8.1 nm）を強力に阻害しますが、カリクレイン、プラスミン、トロンビンなどの他のセリンプロテアーゼと他のセリンプロテアーゼです。ウシトリプシン（1.9-A解像度）と複合した（2S）-6のX線構造を取得しました。6（2R、2s; RWJ-58643）のエアロゾル投与は、アレルギー性羊への効果的に抗ガス誘発性喘息応答を効果的に拮抗し、70〜75％の早期反応と後期応答と気道の過吸収性の完全なアブレーションを備えています。

Inhibitors of human mast cell tryptase (EC 3.4.21.59) have therapeutic potential for treating allergic or inflammatory disorders. We have investigated transition-state mimetics possessing a heterocycle-activated ketone group and identified in particular benzothiazole ketone (2S)-6 (RWJ-56423) as a potent, reversible, low-molecular-weight tryptase inhibitor with a K(i) value of 10 nM. A single-crystal X-ray analysis of the sulfate salt of (2S)-6 confirmed the stereochemistry. Analogues 12 and 15-17 are also potent tryptase inhibitors. Although RWJ-56423 potently inhibits trypsin (K(i) = 8.1 nM), it is selective vs other serine proteases, such as kallikrein, plasmin, and thrombin. We obtained an X-ray structure of (2S)-6 complexed with bovine trypsin (1.9-A resolution), which depicts inter alia a hemiketal involving Ser-189, and hydrogen bonds with His-57 and Gln-192. Aerosol administration of 6 (2R,2S; RWJ-58643) to allergic sheep effectively antagonized antigen-induced asthmatic responses, with 70-75% blockade of the early response and complete ablation of the late response and airway hyperresponsiveness.