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テロメア機能障害が哺乳類細胞のDNA損傷反応を誘導することを示す細胞学的および遺伝的データを報告します。TRF2の阻害を通じて作成された機能不全のキャップされていないテロメアは、53BP1、Gamma-H2AX、RAD17、ATM、MRE11などのDNA損傷応答因子に関連しました。テロメア関連DNA損傷因子のドメインを、テロメア機能障害誘発フォーカス（TIF）と呼びます。キャップされていないテロメアへの53bp1の蓄積は、ATM、ATR、およびDNA-PKに影響を与えるPI3キナーゼ阻害剤カフェインとワートマンニンの存在下で減少しました。対照的に、MRE11 TIFはカフェインに耐性があり、電離放射線に対するMRE11応答に関する以前の発見と一致していました。A-T細胞は53bp1 TIF応答が減少し、ATMキナーゼがこの経路の主要なトランスデューサーであることを示しています。しかし、ATMが存在しない場合、TRF2阻害はTIFと老化を依然として誘導し、2番目のATMに依存しない経路を指しています。テロメア機能障害に対する細胞応答は、DNA損傷応答も制御するタンパク質によって支配されていると結論付けています。TIFは、機能不全のテロメアを抱えている疑いのある正常細胞および悪性細胞のテロメア状態を評価するための新しいツールを表しています。さらに、TRF2阻害を介したTIFの誘導は、明確に定義された物理的にマークされた病変のコンテキスト内でDNA損傷応答を研究する機会を提供します。
テロメア機能障害が哺乳類細胞のDNA損傷反応を誘導することを示す細胞学的および遺伝的データを報告します。TRF2の阻害を通じて作成された機能不全のキャップされていないテロメアは、53BP1、Gamma-H2AX、RAD17、ATM、MRE11などのDNA損傷応答因子に関連しました。テロメア関連DNA損傷因子のドメインを、テロメア機能障害誘発フォーカス（TIF）と呼びます。キャップされていないテロメアへの53bp1の蓄積は、ATM、ATR、およびDNA-PKに影響を与えるPI3キナーゼ阻害剤カフェインとワートマンニンの存在下で減少しました。対照的に、MRE11 TIFはカフェインに耐性があり、電離放射線に対するMRE11応答に関する以前の発見と一致していました。A-T細胞は53bp1 TIF応答が減少し、ATMキナーゼがこの経路の主要なトランスデューサーであることを示しています。しかし、ATMが存在しない場合、TRF2阻害はTIFと老化を依然として誘導し、2番目のATMに依存しない経路を指しています。テロメア機能障害に対する細胞応答は、DNA損傷応答も制御するタンパク質によって支配されていると結論付けています。TIFは、機能不全のテロメアを抱えている疑いのある正常細胞および悪性細胞のテロメア状態を評価するための新しいツールを表しています。さらに、TRF2阻害を介したTIFの誘導は、明確に定義された物理的にマークされた病変のコンテキスト内でDNA損傷応答を研究する機会を提供します。
We report cytologic and genetic data indicating that telomere dysfunction induces a DNA damage response in mammalian cells. Dysfunctional, uncapped telomeres, created through inhibition of TRF2, became associated with DNA damage response factors, such as 53BP1, gamma-H2AX, Rad17, ATM, and Mre11. We refer to the domain of telomere-associated DNA damage factors as a Telomere Dysfunction-Induced Focus (TIF). The accumulation of 53BP1 on uncapped telomeres was reduced in the presence of the PI3 kinase inhibitors caffeine and wortmannin, which affect ATM, ATR, and DNA-PK. By contrast, Mre11 TIFs were resistant to caffeine, consistent with previous findings on the Mre11 response to ionizing radiation. A-T cells had a diminished 53BP1 TIF response, indicating that the ATM kinase is a major transducer of this pathway. However, in the absence of ATM, TRF2 inhibition still induced TIFs and senescence, pointing to a second ATM-independent pathway. We conclude that the cellular response to telomere dysfunction is governed by proteins that also control the DNA damage response. TIFs represent a new tool for evaluating telomere status in normal and malignant cells suspected of harboring dysfunctional telomeres. Furthermore, induction of TIFs through TRF2 inhibition provides an opportunity to study the DNA damage response within the context of well-defined, physically marked lesions.
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