オメプラゾール代謝を媒介するヒト肝臓シトクロムP450アイソフォームの同定

1オメプラゾールのin vitro代謝は、代謝経路を定義し、主要なオメプラゾール代謝産物の形成に関与するシトクロムP450（CYP）アイソフォームを特定するために、ヒト肝臓ミクロソームで研究されました。2 in vitroで特定された4つの主要な代謝物は、暫定的な重要性の順序で、ヒドロキシミプラゾール、オメプラゾールスルフォン、5-O-デスメチルモメラゾール、および身元不明の化合物と呼ばれる代謝物Xでした。ヒドロキシミプラゾールとオメプラゾールスルフォンとヒトミクロソームとのインキュベーションは、両方の症例をもたらし、ヒドロキシスルフォンの形成をもたらしました。研究された4つの主要な代謝物の形成の速度論は、それぞれの場合に複数のCYPアイソフォームの関与を示唆する二相性でした。さらなる研究では、高い親和性活動が優勢である基質濃度を使用しました。3主要な代謝産物であるヒドロキシミプラゾールの形成は、s-メフェニトインヒドロキシラーゼおよびベンゾ[A]ピレン代謝およびCYP3A含有量と有意に相関していた。アイソフォーム選択阻害剤を用いた阻害研究は、ヒドロキシミプラゾールの形成におけるCYP3Aの寄与を伴うS-メフェニトインヒドロキシラーゼの支配的な役割も示されました。Sulphoneおよび代謝物Xの相関および阻害データは、これらの代謝物の形成におけるCYP3Aサブファミリーの主要な役割と一致していました。5-O-デスメチルメチルプラゾールの形成は、R、S-メフェニトインとキニジンの両方によって阻害され、S-メフェニトインヒドロキシラーゼとCYP2D6の両方が、ヒト肝臓ミクロソームとvivoでこの反応を媒介する可能性があることを示しています。4ヒドロキシミプラゾールのVMAX/km（in vivoの固有のクリアランスの指標）は、オメプラゾールスルフォンのそれよりも4倍大きかった。in vivoの発見と一致して、結果は、ヒドロキシomeprazoleへの支配的な部分代謝クリアランスの減少のために、メフェニトインの貧弱な代謝者ではin vivoのオメプラゾールクリアランスが減少すると予測しています。

1 The in vitro metabolism of omeprazole was studied in human liver microsomes in order to define the metabolic pathways and identify the cytochrome P450 (CYP) isoforms responsible for the formation of the major omeprazole metabolites. 2 The four major metabolites identified in vitro, in tentative order of importance, were hydroxyomeprazole, omeprazole sulphone, 5-O-desmethylomeprazole, and an unidentified compound termed metabolite X. Omeprazole pyridone was also detected but could not be quantitated. Incubation of hydroxyomeprazole and omeprazole sulphone with human microsomes resulted in both cases in formation of the hydroxysulphone. The kinetics of formation of the four primary metabolites studied were biphasic suggesting the involvement of multiple CYP isoforms in each case. Further studies used substrate concentrations at which the high affinity activities predominated. 3 Formation of the major metabolite, hydroxyomeprazole, was significantly correlated with S-mephenytoin hydroxylase and with benzo[a]pyrene metabolism and CYP3A content. Inhibition studies with isoform selective inhibitors also indicated a dominant role of S-mephenytoin hydroxylase with some CYP3A contribution in the formation of hydroxyomeprazole. Correlation and inhibition data for the sulphone and metabolite X were consistent with a predominant role of the CYP3A subfamily in formation of these metabolites. Formation of 5-O-desmethylomeprazole was inhibited by both R, S-mephenytoin and quinidine, indicating that both S-mephenytoin hydroxylase and CYP2D6 may mediate this reaction in human liver microsomes and in vivo. 4 The Vmax/Km (indicator of intrinsic clearance in vivo) for hydroxyomeprazole was four times greater than that for omeprazole sulphone. Consistent with findings in vivo, the results predict that omeprazole clearance in vivo would be reduced in poor metabolisers of mephenytoin due to reduction in the dominant partial metabolic clearance to hydroxyomeprazole.