アシクロビルではなくガンシクロビルとペンシクロビルは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ形質転換型ベビーハムスター腎臓細胞のアポトーシスを誘導します

単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（HSVTK）システムにおける細胞死の誘導におけるガンシクロビル（GCV）、ペンシクロビル（PCV）、およびアシクロビル（ACV）の効率を比較しました。GCV、PCV、またはACVで処理したHSVTK変換ベイビーハムスター腎臓細胞は、生存可能なカウントによる成長、およびTUNELアッセイによる死亡、ヨウ化プロピジウム染色、ホスファチジルセリンの転座の検出、DNAはしごの検出について監視されました。すべての化合物は、HSVTK変換された細胞の成長または生存率の低下を遅らせました。薬物治療は、サイクリンB1メッセージのレベルを低下させ（通常、細胞周期のG2/M相でピークに達します）、GADD45メッセージの4〜5倍のアップレギュレーションを誘導しました。GCVまたはPCVによる治療により、S期およびアポトーシス死における細胞の急速な蓄積が誘発されました。ただし、ACVによる治療は、持続的なS期停止と関連していました。GCV（およびより低い程度のPCV）は、ホスファチジルセリンの転座を増加させ、細胞形態の変化に伴う陽性のTUNEL結果を誘発し、ヨウ化プロピジウム染色を引き起こし、DNAはしごの誘導を引き起こしました。対照的に、ACVへの最大7日間の曝露は、TUNEL染色がほとんどなく、DNAの梯子を誘導しませんでした。ACV治療は、ホスファチジルセリンの転座にほとんど影響を及ぼさず、ヨウ化プロピジウム染色は他の化合物での治療と比較して著しく減少しました。したがって、すべての基準により、GCVは細胞死の最も強力な誘導者でした。プロドラッグ遺伝子治療における細胞死の好ましい形態としてのアポトーシスまたは壊死に関する現在の理論が考慮され、HSVTKシステムのGCVの潜在的な代替品としてのPCVまたはACVの適合性について説明します。

The efficacies of ganciclovir (GCV), penciclovir (PCV) and acyclovir (ACV) in inducing cell death in the herpes simplex virus thymidine kinase (HSVTK) system were compared. HSVTK-transformed baby hamster kidney cells treated with GCV, PCV or ACV were monitored for growth by viable count, and for death by TUNEL assay, propidium iodide staining, detection of phosphatidyl serine translocation and detection of DNA laddering. All compounds delayed growth or reduced viability of HSVTK-transformed cells. Drug treatment reduced levels of cyclin B1 message (which normally peaks in G2/M-phase of the cell cycle) and induced a four- to fivefold upregulation of GADD45 message. Treatment with GCV or PCV induced rapid accumulation of cells in S-phase and apoptotic death. Treatment with ACV, however, was associated with sustained S-phase arrest. GCV (and to a lesser extent PCV) increased phosphatidyl serine translocation, induced positive TUNEL results with alterations in cell morphology, caused marked propidium iodide staining and induced DNA laddering. By contrast, up to 7 days' exposure to ACV did not induce DNA laddering, with very little TUNEL staining. ACV treatment had little effect on phosphatidyl serine translocation and propidium iodide staining was markedly reduced compared with treatment with the other compounds. Thus, by all criteria, GCV was the most potent inducer of cell death. The current theories regarding apoptosis or necrosis as the preferred form of cell death in prodrug gene therapy are considered and the suitability of PCV or ACV as potential alternatives to GCV in the HSVTK system is discussed.