オックスカルバゼピンの臨床薬物動態

オックスカルバゼピンは、カルバマゼピンと同様の化学構造を持つ抗てんかん薬ですが、代謝は異なります。オックスカルバゼピンは、オックスカルバゼピンの臨床的に関連する代謝物である10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシカルバゼピン（モノヒドロキシ誘導体、MHD）に急速に還元されます。MHDには（s） - （+） - および（r） - （ - ） - エナンチオマーがありますが、ラセミテートの薬物動態は通常報告されています。オックスカルバゼピンの経口製剤のバイオアベイラビリティは高くなっています（> 95％）。経口投与後に急速に吸収され、1回の用量後約1〜3時間以内にピーク濃度に達しますが、MHDのピークは4〜12時間以内に発生します。定常状態では、MHDのピークは薬物摂取の約2〜4時間後に発生します。MHDの血漿タンパク質結合は約40％です。MHDの脳脊髄液濃度は、MHDの非結合血漿濃度と同じ範囲にあります。オックスカルバゼピンは、人間の胎盤を介して大幅に移動できます。オックスカルバゼピンとMHDは、線形薬物皮膚を示し、自己誘導は発生しません。健康なボランティアの除去半減期は、オックスカルバゼピンで1〜5時間、MHDで7-20時間です。高齢者のボランティアと子供でそれぞれ長くて短い除去の半減期が報告されています。軽度から中程度の肝障害は、MHD薬物動態に影響を与えないようです。腎障害は、オックスカルバゼピンとMHDの薬物動態に影響を与えます。オックスカルバゼピンの相互作用の可能性は比較的低いです。しかし、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピンなどの酵素誘導抗てんかん薬は、MHDの濃度をわずかに減少させる可能性があります。ベラパミルはMHD濃度を中程度に減少させる可能性がありますが、この効果にはおそらく臨床的関連性がありません。他の抗てんかん薬に対するオックスカルバゼピンの影響は、ほとんどの場合、臨床的には関連していません。しかし、オックスカルバゼピンはフェニトインの濃度を増加させ、ラモトリギンとトピラメートのトラフ濃度を減少させるようです。オックスカルバゼピンは、濃度のエチニルストラ - ジオールとレボノルゲストレルを低下させ、オックスカルバゼピンで治療された女性は、追加の避妊対策を検討する必要があります。オックスカルバゼピンの酵素誘導効果がないか低いか低いため、カルバマゼピンからオックスカルバゼピンに切り替えると、コメディケーションの血清濃度が増加し、場合によっては悪影響に関連する可能性があります。オックスカルバゼピンの効果は、用量およびMHDの血清濃度に関連しているようです。一般に、MHD濃度の毎日の変動は比較的わずかであり、MHDの除去半減期から予想されるよりも小さくなります。ただし、個々の患者では比較的高い変動が観察されます。治療的モニタリングは、悪影響がMHD濃度に依存しているかどうかを判断するのに役立つ場合があります。MHDの15〜35 mg/Lの平均治療範囲が適切であると思われます。ただし、濃度効果の関係を調査するより体系的な研究が必要です。

Oxcarbazepine is an antiepileptic drug with a chemical structure similar to carbamazepine, but with different metabolism. Oxcarbazepine is rapidly reduced to 10,11-dihydro-10-hydroxy-carbazepine (monohydroxy derivative, MHD), the clinically relevant metabolite of oxcarbazepine. MHD has (S)-(+)- and the (R)-(-)-enantiomer, but the pharmacokinetics of the racemate are usually reported. The bioavailability of the oral formulation of oxcarbazepine is high (>95%). It is rapidly absorbed after oral administration, reaching peak concentrations within about 1-3 hours after a single dose, whereas the peak of MHD occurs within 4-12 hours. At steady state, the peak of MHD occurs about 2-4 hours after drug intake. The plasma protein binding of MHD is about 40%. Cerebrospinal fluid concentrations of MHD are in the same range as unbound plasma concentrations of MHD. Oxcarbazepine can be transferred significantly through the placenta in humans. Oxcarbazepine and MHD exhibit linear pharmaco-kinetics and no autoinduction occurs. Elimination half-lives in healthy volunteers are 1-5 hours for oxcarbazepine and 7-20 hours for MHD. Longer and shorter elimination half-lives have been reported in elderly volunteers and children, respectively. Mild to moderate hepatic impairment does not appear to affect MHD pharmacokinetics. Renal impairment affects the pharmacokinetics of oxcarbazepine and MHD. The interaction potential of oxcarbazepine is relatively low. However, enzyme-inducing antiepileptic drugs such as phenytoin, phenobarbital or carbamazepine can reduce slightly the concentrations of MHD. Verapamil may moderately decrease MHD concentrations, but this effect is probably without clinical relevance. The influence of oxcarbazepine on other antiepileptic drugs is not clinically relevant in most cases. However, oxcarbazepine appears to increase concentrations of phenytoin and to decrease trough concentrations of lamotrigine and topiramate. Oxcarbazepine lowers concentrations of ethinylestra-diol and levonorgestrel, and women treated with oxcarbazepine should consider additional contraceptive measures. Due to the absent or lower enzyme-inducing effect of oxcarbazepine, switching from carbamazepine to oxcarbazepine can result in increased serum concentrations of comedication, sometimes associated with adverse effects. The effect of oxcarbazepine appears to be related to dose and to serum concentrations of MHD. In general, daily fluctuations of MHD concentration are relatively slight, smaller than would be expected from the elimination half-life of MHD. However, relatively high fluctuations can be observed in individual patients. Therapeutic monitoring may help to decide whether adverse effects are dependent on MHD concentrations. A mean therapeutic range of 15-35 mg/L for MHD seems to be appropriate. However, more systematic studies exploring the concentration-effect relationship are required.