ETA受容体を選択する非常に強力な新規エンドセリン拮抗薬の生物学的プロファイル

ETA受容体に対して非常に強力で選択的な新しい強力なエンドセリン（ET）拮抗薬について説明します（ET-1に選択）。Streptomyces misakiensis（ブタ大動脈平滑筋細胞（VSMCS）のETA受容体のIC50値）から分離されたETA拮抗薬BE-18257Aに基づく合成類似体のうち、化合物BQ-123およびBQ-153は、大幅に改善されました。[125i] VSMCS（それぞれIC50; 7.3および8.6 nm）のETA受容体のET-1。（IC50; 18および54 microM、それぞれ）。ETA受容体に対する親和性の増加に関連して、これらのペプチドは、分離されたブタ冠動脈のET-1誘発性収縮に拮抗しました。しかし、これらのアンタゴニストに少量のET-1誘導血管収縮抵抗性があり、大動脈平滑筋層の膜における[125i] ET-1結合の不完全阻害に類似していました。これらのデータは、動脈がET-1誘発性血管収縮の原因となるETAおよびETB受容体の両方を持っていることを示唆しています。アンタゴニストは、冠動脈のET-1の濃度応答曲線をET-1の右にシフトし、結合能力に影響を与えることなくVSMCの[125i] ET-1結合のスキャチャード分析で見かけの解離定数を増加させました。ETA受容体の競合拮抗作用。意識的なラットでは、ET-1誘導の過渡的な微妙な作用に影響を与えることなく、ET-1誘発性の持続的な昇進反応を用量依存的に著しく拮抗したアンタゴニストによる前処理は、界面作用がETA受容体によって媒介されることを示唆していますが、微妙な作用は微妙な作用が媒介されることを示唆しています。ETB受容体によって媒介されます。さらに、強力な拮抗薬による前処理により、マウスのET-1誘発性突然死が防止されました。したがって、これらの強力なETA拮抗薬は、推定されるET-1関連障害におけるETA拮抗薬の治療用途を調査するための強力なツールを提供する必要があります。

We describe novel potent endothelin (ET) antagonists that are highly potent and selective for the ETA receptor (selective to ET-1). Of the synthetic analogs based on ETA antagonist BE-18257A isolated from Streptomyces misakiensis (IC50 value for ETA receptor on porcine aortic smooth muscle cells (VSMCs); 1.4 microM), the compounds BQ-123 and BQ-153 greatly improved the binding affinity of [125I]ET-1 for ETA receptors on VSMCs (IC50; 7.3 and 8.6 nM, respectively), whereas they barely inhibited [125I]ET-1 binding to ETB receptors (nonselective with respect to isopeptides of ET family) in the cerebellar membranes (IC50; 18 and 54 microM, respectively). Associated with the increased affinity for ETA receptors, these peptides antagonized ET-1-induced constriction of isolated porcine coronary artery. However, there was a small amount of ET-1-induced vasoconstriction resistant to these antagonists, which paralleled the incomplete inhibition of [125I]ET-1 binding in the membrane of the aortic smooth muscle layer. These data suggest that the artery has both ETA and ETB receptors responsible for ET-1-induced vasoconstriction. The antagonists shifted the concentration-response curve to the right for ET-1 in the coronary artery, and increased the apparent dissociation constant in the Scatchard analysis of [125I]ET-1 binding on the VSMCs without affecting the binding capacity, indicative of the competitive antagonism for ETA receptor. In conscious rats, pretreatment with the antagonists markedly antagonized ET-1-induced sustained pressor responses in dose-dependent fashion without affecting ET-1-induced transient depressor action, suggesting that the pressor action is mediated by ETA receptors, while the depressor action is mediated by ETB receptors. In addition, pretreatment with the potent antagonists prevented ET-1-induced sudden death in mice. Thus, these potent ETA antagonists should provide a powerful tool for exploring the therapeutic uses of ETA antagonists in putative ET-1-related disorders.